anacin ordering online pharmacy buy legtimate viagra generic nexium 2012 metformin generic cost where to buy lithium ointment opinioni cialis online 40mg cialis forum what is digoxin tablets used for brand viagra 100 mg is carvedilol a generic for coreg purchase mestinon online neurontin buy mexico nexium 80mg liver order shatavari online cytotec refill pack generic wellbutrin global como comprar protonix generic finasteride vs propecia wellbutrin prices generic adalat discount medications bactrim 80 mg 400 mg trial erection packs 3 buy uk bula cipro 500 mg buy viagra in northern ireland zenegra brand positioning what is arava used for is it safe to buy adderall online buy abilify online cheap canadian drugs from canada illegal ampicillin to buy in australia wellbutrin 300mg xl periostat floxin tablets ofloxacin tablets female viagra pills online in the usa flonase pharmacy coupons zovirax side effects rash price of wellbutrin without insurance viagra in the uk boots generic to propecia buy viagra turkey buy risperdal paypal propranolol tabletas 10 mg 40 mg propranolol tablets getting micronase in australia where can i buy dapoxetine in india discount detrol cytotec pharmacy coupons viagra buy online tenormin in croatia where can i get avalide pills viagra online com cheapest nolvadex to buy inderal medication guide asacol hd 800 mg coupons side effects of zyrtec overdose amaryl online forum cialis 40 mg tablets parlodel to buy in england lexapro gone generic confido celebrex 200 mg opinie coumadin cost per pill viagra annual sales figures over counter advair diskus norvasc limited india 50mg viagra effects zyprexa without prescription miami generic viagra nicosia zyban looking for propecia online vitamins is zofran available in the uk what is cialis soft for eldepryl 40mg pilex medication order low dose coumadin low dose cheap voltaren 100 mg celebrex de 400 mg buying viagra online illegal viagra online buy montelukast sodium nhs levothroid discount priligy buy europe buy generic bactrim ds buy cheap wellbutrin buy cialis without a prescription kamagra chewable spain genuine lanoxin best price how to buy zoloft in london glucophage 500 mg sr lasuna drug schedule celebrex substitute over counter zerit cost in canada buy aciphex no prescription fast delivery crestor uk brand name does benadryl make you sleepy the next day innopran xl online pharmacy dapoxetine buy australia drug market order midamor lanoxin uses medication propranolol 100mg januvia side effects cancer cheap aciphex no prescription discount augmentin 625 mg alcohol buy reglan boots pharmacy informacion cialis 20 mg 20mg levitra dosage cialis 10 mg 4x augmentin bid 200 mg aygestin mg buy bromocriptine pregnancy rates get lariam toronto can you get high from snorting wellbutrin order amaryllis bulbs xenical vendita online buy viagra gold can you buy actonel low dose daily cialis revisited generic levitra india tegretol in italia nolvadex 60 count 20 mg viagra 100mg 16 shatavari breastfeeding reviews kegunaan celebrex 200mg viagra 50mg twice 20 cialis mg tadalafil accutane for acne reviews generic bupropion overnite shipping valtrex australia buy crestor mg canada iui clomid success rate acquisto cialis originale italia cheap singulair 5 mg buy roaccutane in uk is there a way to get a free sample of viagra prednisone 1 mg tablets xenical dosage instructions xenical mail order azithromycin zithromax 500mg buy avapro astrailia cheapest generic celebrex celebrex 200 mg benefits is generic viagra soft available in usa azithromycin tablets 250mg dosage buy birth control pill australia prograf drug oversea aleve online store benadryl overseas buy benadryl skin allergy relief cream can i take viagra sublingual can order rogaine 2 canada como comprar passagens com milhas na star alliance colombian viagra generic buy alli 120 discount ortho tri-cyclen + canadian pharmacy does retin a micro gel come in generic what is feldene gel for generic lexapro 2012 cost buy levitra legal wellbutrin generic alcohol lithium canada cheap pills avalide tablets side effects tinidazole without a prescription from canada zovirax europe online zithromax suspension dosage zoloft 50 mg enough cheapest penegra tablets uk terramycin dosage lamisil pills sale cialis 5 mg mexico cialis 20 mg informazioni 10mg propranolol tiredness bupropion side effects rxlist what does bentyl catalyst rx lexapro cheap 5mg. cialis generic citalopram hydrobromide identification cialis 5 mg prezzo buy atorlip 10 mg buy reminyl new zealand online 20mg levitra viagra generic pfizer synthroid order online cialis 100mg hinta can you order colchicine ivax generic lexapro lexapro 10 mg pill priligy 15mg requip medication generic birth control pills without prescriptions uk xenical 120 mg info hydromorphone 2mg price erection packs 11 discount canadian cialis 20mg greece coumadin blood thinner levels furosemide buy uk nexium 40mg 28 comprimidos clomid multiple births pregnancy wellbutrin generic 300mg order adalat 10 pharmacy propranolol for purchase top 10 drugstore mascaras 2012 levitra 10 mg pret lisinopril order on web viagra gel cheapest etodolac shopping fexofenadine dosage for adults doxycycl hyc 100mg tab mutual side effects can i buy premarin in canada propranolol reviews accutane online canada no prescription how to order florinef pregnancy rates using clomid famvir once uk best price estrace best place buy real viagra online buy actonel quick ordering low dose female cialis what is the right parietal lobe responsible for levitra 20 mg generico medco propecia 1mg clpia generic viagra para que se usa el medicamento zyprexa buy genuine viagra aleve side effects uk elocom pomada prospecto purim drug class Online Levitra pills cost of chloramphenicol vs ceftriaxone Purchase 40 mg online accutane Purchase metformin 1000 mg dosierung kamagra online cheapest what does zithromax taste like prednisone dose pack 10mg hgh pills for sale online augmentin ships from india dangers of buying drugs online comprar amoxil portugal effexor reviews webmd prevacid packets discontinued tinidazole prilosec 10mg tablets cheap professional levitra diclofenac side effects nhs buy omnicef from india wellbutrin 450 mg dose viagra jelly no prescription needed 100mg viagra paypal lipitor 20mg generic order trimox from canada without prescription ampicillin birth control online uk what are the most common side effects of singulair buying aldactone online where can i buy prednisolone online cheap minipress buy online what is lamictal tablets generic levitra softtabs online viagra delhi reglan drug oversea buy lasix australia buy dipyridamole with visa 40 mg prednisone daily order viagra secure cytotec fast uk revia shortage progesterone suppositories vs prometrium pills acheter kamagra 100 mg zovirax tabletter 800 mg buy generic birth control online no prescription best buy for viagra yelp can i get pregnant while taking prednisolone 50mg clomid anavar renagel in the uk now trial erection packs 1 pills cipro iv 400 mg drinking prednisone 20 mg med cab ventolin comprar lopressor original en madrid viagra 25 mg prospect shuddha guggulu over counter como funciona el viagra para mujeres finpecia brand order kamagra buy usa genuine seroquel best price walmart pharmacy application abilify medication side effects children seroquel comprar pastillas xenical viagra online shop motrin 800 mg pain pharmacy escrow hcg mixing instructions preis cialis 10 mg lipitor without prescriptions noroxin side effects long term use when will orlistat be in stock nolvadex pct 20 mg why zoloft causes weight gain lyme disease doxycycline dose cheap wellbutrin usa cytotec not generic viagra 50mg buying esomeprazole magnesium trihydrate pamelor online ordering fosamax from usa lanoxin without rx generic viagra mytabs half price azulfidine free coupon for biaxin como se usa pulmicort turbuhaler prescription medicines side effects avalide 40 mg dose buy xenical bodybuilding nexium 40mg australia precio del valtrex en mexico naltrexone uk rosuvastatin uk buy trileptal generic suspension viagra online pakistan has prevacid been discontinued tadapox shoppers drug mart 20 mg levitra tablets price for crestor 5mg best generic wellbutrin lisinopril with no prescription celebrex where to get can you get high from snorting amitriptyline can i get nolvadex roxithromycin uk next day delivery generic cheap viagra relafen dosage children 250 mg. zoloft bactrim 500mg bula order antibiotics online no prescription side effects of naproxen and alcohol 10mg cialis review erythromycin eth 400mg is there an age limit to buy benadryl order xenical online in usa pantoprazole otc australia order clomid online cheapest place to buy abilify discount synthroid mg prescription estrace cream without acheter pas cher fluoxetine buy generic zoloft india overnight pharmacy bentyl view topic prescription how to get off lexapro 10 mg zantac on sale this week biaxin xl price mexican pharmacy no prescription grifulvin v cialis uk online pharmacy acheter dutas 175 mg of synthroid cafergot availability canada very cheap zovirax albendazole online buy ordering cialis illegal cheap adderall online pharmacy arimidex canada prescription doxycycline antibiotic buy can renagel tablets crushed parlodel pharmacy canadian pharmacy generic levitra atacand canada pharmacy augmentin 625 mg dawkowanie buy alphagan p eye drops kamagra gold comprare viagra cialis buy brand levitra perth australia tadalis sx generic release date what is altace for thuoc cialis 20mg buy propecia philippines trustworthy pharmacy online obtain domperidone can you buy viagra over the counter in london cheapest cialis 100mg wirkung where do i alli in india online inderal purchase viagra generico infarmed amoxil generic paypal atenolol( generico tenormin kroger pharmacy automated refill ginette-35 canadian pharmacy canadian pharmaceutical companies toronto best price emsam lipitor mail order erythromycin medication on line arjuna powder dose 5 mg prednisone dog cheap genuine motilium online bactroban over the counter walgreens finpecia online price generic zithromax uk cozaar (losartan potassium) generic wellbutrin sr with prescription viagra genuine online generico nexium 40mg cheap motrin free delivery pyridium generico italiano mirtazapine nhs choices does levaquin work for prostatitis is there a generic cialis in canada cheapest zyloprim tablets uk norvasc now online generic zofran pravachol side effects liver 800mg generic viagra what is trazodone hydrochloride prescribed for viagra sildenafil 100 mg buy cialis first clonidine low blood pressure wellbutrin generic effective order does generic viagra work no prescription online pharmacy detrol golden root blue pill review to buy himcocid in uk indian digoxin asacol spain over counter viagra generic leagle generic viagra types zovirax tablets 400mg buy lipitor online amazon lopressor 50 mg price buy abilify medication cheapest pharmacy express online review where can i buy kytril where can you get methotrexate canadian alphagan metformin 750 mg xr play word search haridra discount voucher evista on line cialis 0.5mgr order suprax online in usa notice diprosone 0.05 buy hydrochlorothiazide tablets canada long time side effects tetracycline cheap antabuse 100 mg viagra 50mg safe kamagra 100mg einnahme buy nexium tablets australia bactrim generic dosage cialis generique 40 mg epivir-hbv without prescription lithium maintenance dose bipolar over the counter amantadine medicines compare prices prometrium xenical 120 mg china cialis prostate disorders clomid for sale cheap order amoxicillin online in canada buying aygestin using paypal pharmacy has best price lipothin accutane buy online in australia order lasuna cialis 20 mg 4 tab noroxin delivered to your home cheap living room furniture ideas generic aristocort buy tadapox paypal accepted lexapro usa price med cab terramycin cialis generic 2 5 mg walmart pharmacy list generic drugs buy generic flonase with bonus liquid astelin review wellbutrin side effects after long term use buy provigil online with visa order cialis site dapoxetine comprare what is biaxin used to treat propranolol 80 mg bijsluiter clonidine where to get valacyclovir online no prescription lasix 30 mg retard zyban for sale uk generic for adalat cc minomycin prices usa imitrex 100mg generic cialis 20mg professional doxycycline alternative doxycycline hyclate 50mg side effects buy cipla nolvadex cafergot no prescription compare prices buyers of serpina canada purchase methotrexate 25 mg clomid 50mg men prescriptionless viagra effective non-prescription birth control viagra 100mg dollar date for generic actos snafi tadalafil elocon generic release date ortho tri-cyclen tablets online prandin dosage instructions mail order pharmacies in india purchase evista in india atarax to buy in the usa without a prescription buy abilify without rx yahoo viagra online crestor order online
Skip to content
Powikszanie czcionki Domylny rozmiar czcionki Pomiejszanie czcionki
Start arrow Autosomalne recesywne arrow Metabolizm Fenyloalaniny

Menu główne



Metabolizm Fenyloalaniny Utwórz PDF Drukuj Wyślij znajomemu

Fenyloalanina dla człowieka jest aminokwasem egzogennym, a jej główne źródła stanowią białka pokarmowe. W warunkach fizjologicznych 75 % wchłoniętej do krwiobiegu fenyloalaniny ulega przemianie (hydroksylacji) do aminokwasu tyrozyny w komórkach wątroby
Fenyloalanina dla człowieka jest aminokwasem egzogennym, a jej główne źródła stanowią białka pokarmowe. W warunkach fizjologicznych 75 % wchłoniętej do krwiobiegu fenyloalaniny ulega przemianie (hydroksylacji) do aminokwasu tyrozyny w komórkach wątroby.
Jest to główny szlak przemiany fenyloalaniny w ustroju, który zachodzi w warunkach tlenowych pod obecność wątrobowego enzymu hydroksylazy fenyloalaniny oraz kofaktora tej reakcji - tetrahydrobiopteryny (BH4). Blok przemiany fenyloalaniny do tyrozyny w przebiegu fenyloketonurii jest spowodowany całkowitym lub częściowym niedoborem PAH (Rys. 1).
Zaburzenie hydroksylacji fenyloalaniny prowadzi do nagromadzenia jej w dużych ilościach we krwi, w płynach ustrojowych oraz ośrodkowym układzie nerwowym (o.u.n.). Nagromadzenie olbrzymich ilości fenyloalaniny w płynie mózgowo-rdzeniowym i tkance nerwowej stanowi podstawową przyczynę uszkodzenia układu nerwowego u chorych nie leczonych, a przejawia się głównie upośledzeniem umysłowym.

Badania mechanizmów oddziaływania wysokich poziomów fenyloalaniny na ośrodkowy układ nerwowy (o.u.n.) stały się możliwe z chwilą stworzenia modelu niedoboru PAH u myszy laboratoryjnych PAH

Patomorfologia i Patofizjologia upośledzenia umysłowego
Badania mechanizmów oddziaływania wysokich poziomów fenyloalaniny na ośrodkowy układ nerwowy (o.u.n.) stały się możliwe z chwilą stworzenia modelu niedoboru PAH u myszy laboratoryjnych PAH.
Jak są przekazywane mutacje?

Fenyloketonuria jest chorobą genetyczną, dziedziczoną od rodziców autosomalnie recesywnie. Oznacza to, że każdy z rodziców na jednym z chromosomów autosomalnych 12-tej pary posiada jedną kopię zmutowanego genu hydroksylazy fenyloalaniny (PAH) - "nieaktywny gen"- i jest nosicielem danej cechy (niedoboru lub braku hydroksylazy fenyloalaniny).
Nie prowadzi to do ujawnienia się choroby (cechy) u nosicieli, ale mogą oni przekazywać cechę tę następnym pokoleniom (swoim dzieciom). Jeżeli potomstwo odziedziczy tylko jeden "nieaktywny gen"  - staje się nosicielem, u niego również nie będą występować objawy niedoboru PAH.
W przypadku gdy dziecko odziedziczy od każdego rodzica po jednej kopii chromosomu 12-tego ze zmutowanym genem PAH, dochodzi do ujawnienia się bloku enzymatycznego niedoboru hydroksylazy fenyloalaniny.

W wyniku przeprowadzonych prac doświadczalnych oraz obserwacji wysnuto hipotezy, pozwalające tłumaczyć mechanizm powstawania upośledzenia umysłowego u osób z PKU, które nie były leczone, były leczone niedostatecznie lub leczenie zakończono z różnych powodów.
W przebiegu hiperfenyloalaninemii spowodowanej niedoborem PAH brane są pod uwagę następujące prawdopodobne mechanizmy strukturalnego oraz  czynnościowego uszkodzenia o.u.n. (bariery krew-mózg):
"    zaburzenia transportu dużych aminokwasów przez barierę krew-mózg w przebiegu hyperfenyloalaninemii we krwi obwodowej
"    obniżenie produkcji neurotransmitterów
"    zaburzenia syntezy i metabolizmu mieliny
Jak są przekazywane mutacje?

Fenyloketonuria jest chorobą genetyczną, dziedziczoną od rodziców autosomalnie recesywnie. Oznacza to, że każdy z rodziców na jednym z chromosomów autosomalnych 12-tej pary posiada jedną kopię zmutowanego genu hydroksylazy fenyloalaniny (PAH) - "nieaktywny gen"- i jest nosicielem danej cechy (niedoboru lub braku hydroksylazy fenyloalaniny).

Od genu do enzymu

W wyniku odczytu prawidłowej informacji z genu PAH i transformacji jej na polecenie syntezy białka powstaje jeden łańcuch (monomer) enzymu PAH, który zawiera 451 aminokwasów. Monomery łącząc się tworzą funkcjonalny enzym PAH. Dokładna liczba podjednostek i struktura trójwymiarowa enzymu nie są znane.
Zmiany w strukturze genu PAH (mutacje) mają znaczący wpływ na niską syntezę, defekt lub brak docelowego produktu, czyli czynnego enzymu. W wyniku mutacji genu hydroksylazy fenyloalaniny ulega zmianie jego struktura, co prowadzi do utraty lub obniżenia jego aktywności. Zmieniony strukturalnie oraz o niskiej aktywności enzym nie spełnia swojej roli w procesie hydroksylacji fenyloalaniny.
Mutacje w genie PAH są przyczyną niedoboru PAH i reprezentują stałą jednostkę chorobową z obrazem klinicznym hiperfenyloalaninemii we krwi obwodowej i ośrodkowym układzie nerwowym. Większość z tych mutacji jest ściśle związana z określonymi populacjami. Badania DNA pacjentów z niedoborem PAH umożliwiaj wgląd w molekularne mechanizmy będące podłożem fenotypu hyperfenylalaninemii.

Mutacje nowe czy stare?

Od chwili zidentyfikowania pierwszej mutacji w genie PAH baza danych zawierająca informacje dotyczące mutacji w tym genie znacznie się poszerzyła. Obecnie znanych jest ponad 420 mutacji. Występowanie ograniczonej liczby najczęściej spotykanych mutacji w większości populacji sugeruje, że gen PAH niełatwo ulega modyfikacjom oraz że są one przekazywane z pokolenia na pokolenie w niezmienionej postaci.
Z przeprowadzonych przez Flemming'a i Guttler'a w Kopenhadze prac badawczych wynika że np. przodkowie pacjentów z mutacją IVS 12ntl zamieszkiwali okolice położone na zachodnim wybrzeżu Jutlandii. Z wiosek tych ruszały liczne wyprawy duńskich wikingów do wybrzeży Anglii i północno-zachodniej Europy pozostawiając po sobie informację genetyczną.
Historycznie i archeologicznie zostało też potwierdzone, że rozkład allela R408W/Htl w Szkocji, Anglii i Francji ściśle jest powiązany z wyprawami i osiedleniem się irlandczyków na tych terenach między III a IV wiekiem n.e. Względnie wysoka częstość występowania allela R408W/Ht2 wśród genetycznie zróżnicowanych narodów słowiańskich, bałtyckich i germańskich sugeruje ekspansję tej mutacji poprzez dyfuzję (przenikanie) demograficzną.
Najważniejszą więc rolę w rozpowszechnianiu mutacji PAH odgrywała migracja ludzi a nie selekcja, dlatego zupełnie odmienne mutacje występują obecnie w północnych (R413P) i w południowych (IVS 4ntl) Chinach, rozdzielonych rzeką Yangtze, która stanowiła olbrzymią przeszkodę migracyjną w dawnych czasach.
Przytoczone wyżej przykłady są małą częścią prowadzonych badań genealogicznych, historycznych i archeologicznych, na podstawie których opracowano szereg map ilustrujących drogi "migracji" mutacji w genie PAH w skali światowej. Powstały również fizyczne mapy genu PAH lokalizujące każdą z dotychczas znanych mutacji.
Czy wszystkie mutacje w genie PAH powodują występowanie PKU u ludzi?

Nie wszystkie mutacje w genie PAH powodują występowanie PKU, część spośród znanych mutacji jest bezobjawowa ("silent"). Pozostałe mutacje powodują podstawowe dla PKU zaburzenie - niedobór enzymu PAH, który prowadzi do wzrostu stężenia fenyloalaniny w surowicy krwi.
Wartości oznaczanych stężeń fenyloalaniny w surowicy krwi u noworodków wyłonionych w przesiewie noworodkowym w kierunku PKU wahają się w szerokich granicach od 6 do > 40 mg/dl (360 do > 2400 µmol/l). Jest to spowodowane różnorodnością dziedziczonych przez dzieci mutacji w genie PAH, które w zróżnicowany sposób ograniczają aktywność hydroksylazy fenyloalaniny. Wyróżnia się trzy grupy mutacji: silne (S), pośrednie (P) i łagodne (Ł).
Znając rodzaj mutacji w genie PAH (genotyp - podłoże genetyczne) można przewidywać ciężkość przebiegu klinicznego fenyloketonurii, czyli jej obraz metaboliczny (fenotyp - przełożenie funkcji genu na obraz chorobowy), inaczej mówiąc korelację genotyp-fenotyp.
W przypadku występowania u dziecka silnych mutacji (S+S) można się spodziewać fenotypu fenyloketonurii klasycznej - phe > 20 mg/dl (1200 µmol/l), silnej i pośredniej (S+P) oraz pośrednich (P+P) oczekujemy fenyloketonurii łagodnej - phe 10-20 mg/dl (600-1200 µmol/l) rzadko łagodnej hyperfenyloalninemii, innych wariantów (S+Ł), (P+Ł), (Ł+Ł) przewidujemy łagodną hyperfenyloalaninemię - phe 2-10 mg/dl (120-600 µmol/l) lub fenotyp nieodróżnialny od prawidłowego.

Podwyższone stężenie fenyloalaniny - postępowanie terapeutyczne

Po stwierdzeniu u dziecka podwyższonego stężenia fenyloalaniny (hiperfenyloalaninemii) w teście bibułowym (kolorymetrycznym), pobranym w 3 dobie życiapo pełnym obciążeniu dziecka białkiem pokarmowym, rodzice/opiekunowie dziecka otrzymują pisemne wezwanie do ośrodka referencyjnego. W trakcie pierwszej wizyty w specjalistycznej poradni rodzicom/opiekunom dziecka udzielana jest informacja odnośnie istoty podejrzewanej choroby, przyczyn jej występowania, możliwości leczenia.
Wobec istnienia wielu przyczyn hiperfenyloalaniemii: fenyloketonuria, nietypowe postacie fenyloketonurii oraz tyrozynemia, niezbędne jest ich różnicowanie. Taka diagnostyka różnicowa oraz ewentualne wdrożenie leczenia odbywają się w warunkach szpitalnych. W oparciu o wyniki testów diagnostycznych, wykonanych natychmiast po przyjęciu dziecka do oddziału, podejmowana jest decyzja o dalszym leczeniu. W przypadku potwierdzenia niedoboru hydroksylazy fenyloalaniny (fenyloketonuria) wdrażane jest leczenie dietetyczne. Natomiast wobec stwierdzenia innego rodzaju defektu metabolizmu obierane są inne metody lecznicze.
Bożena Didycz
Uniwersytecki Szpital Dziecięcy w Krakowie
Klinika Chorób Dziecięcych
Poradnia Chorób Metabolicznych
Gabinet Fenyloketnurii


Ochrona Prawna


Zjazdy i seminaria