herbal viagra suppliers lorinol tablets sale binozyt antibiotic ramipril 5mg capsules side effects kegunaan obat doxycycline valacyclovir 500 mg online pharmacy best price cialis 5 mg flomaxtra price is right dosage of augmentin for strep throat viagra in uk rx canada pharmacy 365 stockton otc flagyl online canadian drugs paypal dalacin c capsules bacterial vaginosis diclofenac side effects nsaids champix tablets reviews purchase vasotec 20mg online online pharmacy india kamagra nosipren prednisona 5mg para xlpharmacy medications for schizophrenia wkuld cipro 500 killl parasites liposafe side effects salbutamol guaifenesin asfrenon gf paracetamol toxicity buy viagra next day shipping synthroid 125 mcg usa xenical over the counter pergotime in english translation buspar 30mg canada no prescription furolin nitrofurantoin macro zyvoxid 600mg equals order renova cream online australia buy tramadol from canada cod lexapro online no rx viagrasales canada albuterol inhaler without rx what to expect from viagra kamagra now complaints diane sawyer plastic surgery amiloride diuretics natural therapy dog training san diego diazepam dosage for alcohol withdrawal terbutaline dose for dogs advantage federal credit union jobs adderall medication drug vardenafil cost buy qnexa online in canada terramycin for dogs eye ukraine pharmacy online cefixime drug sublingual allergy drops fda approved toprol xl side effects with alcohol coumadin blood thinner warfarin leponex tablete preturi minoxidil 10 percent vimax pills testimonials canada pharmacy without script search rhine pharmacy phexin 750 gold procalisx scammers equel with vimax buy cialis 2 5 bisoprolol fumarate/hctz side effects tadalafil for sale paypal comprare viagra yahoo remedy viagra nartea callahan funeral home fosamax 70mg medication therapy dogs international california zentel albendazole dose for pinworms alesse birth control pills review what else works like viagra tretinoin gel 0.01 review nexium strech mark viagra tablet canadian prices dyazide side effects triamterene hctz diprosone without prescription erythromycin canadian pharmacy januvia 100 mg cost fentanyl withdrawal symptoms in infants viagra para que sirve condyline podophyllotoxin cialis scam viagra canada shipping citrate de betaine equivalent why is viagra not working synthroid thyroid medication and weight gain orderpharma uk athletics mobicool mini fridge augmentin for sinus infection in children medicstar review ritalin canada pharmacy buy seroquel 200 mg order tadacip 10mg no prescription alzytec 10mg vicodin super active unisom natural nights can i split the tablet viagra usa overnight delivery betnovate scalp application 0.1 order cialis international order viagra 100mg best prices on cialis in usa vistaril 50mg capsules no prescription paypal increasing testosterone naturally for men pyrantel praziquantel dosage for dogs prednisone and pregnancy tests nonpres viagra echeck ephedraxin reviews on garcinia motrin 800 ibuprofen dosage order amoxicillin online in canada levitra 20 mg shelf life vytorin cholesterol drug price ativan lorazepam half life tantalum long beach happy hour extenze vs viagra mexican made viagra global meds 24 cialis south africa online doxycap 100mg nicotine purchase vardenafil cephalexin for dogs and humans prednisone prices canadian companies anastrozole 1 mg bodybuilding no perscription drug websites actos adderall medication for adhd yasmin le bon usa meds no prescription required free zoloft with out perscription prazosin get high augmentin no prescription no prescription viagra canada online levofloxacin 500 mg and alcohol pharmaceuticals no prescription xanax insurance online ranitidine 150 mg tab amn buy ciprodex ear drops use paypal to pay for online cialis epanutin medication interaction lopid side effects gemfibrozil 600 how long before cialis takes effect buy accutane online with paypal anxiety medication listing robaxin dosage information purchase accutane red and white tablets healthyman co forced feminization clomiphene citrate for males alli slimming pills cheapest price nitrazepam dosage of tylenol lisinopril hctz 10 12.5 provera medicine for irregular menstruation voltaren gel 1 diclofenac sodium topical gel meclizine for vertigo side effects sky pharmacy online drugstore review topiramate without rx layout grunge para portfolio gratuito buy xenical orlistat canada nexium 18 dollar a month flagyl syrup vytorin side effects medication tretinoin cream usp 0.05 rouses pointtricilest pharmacy shop buy cialis canadiana pharmcy in sarasato purchase alli online by safety and chep aricept cabergoline drugs forum buy lasix with american express redustat pastillas de dieta elimite cream cvs canadian prescriptions online canadian meds world viagra protonix generics best over the counter erection pill viagra doctors in fort lauderdle indocin dose for preterm labor can you get clomid from gp sunsuria bukit jelutong property curacne 10mg cialis 20 mg directions clomiphene citrate tablets 50mg for men buy fucidin cream canada kamagra europa co uk asthma action plan form for school rumafen medicine cabinets levitra side effects for women zestoretic 10/12.5 tab tapiales construccionismotegretol lopid 600 mg triglycerides what are they thailand pharmacy online aleve ingredients side effects soviclor aciclovir tablets prices farmacia canadiense viagra aciclovir 400 prednisone reviews for bronchitis rythmol sr 225 mg generic roche xenical 120 mg medications similar clonidine metoprolol succinate side effects medication how to get lexapro without insurance flexeril medication info viagra generic walmart mesterolone bodybuilding tips viagra suppliers uk mupirocin ointment usp 2 is used for buy flagyl use paypal corega denture adhesive reviews safest no prescription online pharmacy cabaser 1mg to ml ramipril 10mg capsules side effects how much does doxycycline cost buspirone reviews 2013 why was primatene taken off the market apertium viewerframe obat xenical elavil information medication side effects tabletten zum abnehmen schnell prazosin side effects doctor arimidex side effects hair loss diflucan online no prescription levothyroxine without prescription how to buy clomid over the counter buy meds without a prescription coversyl medication side effects clotrimazole solution for dogs ears spironolactone buy online fast shipping voltaren retard 100 mg for sale online cialis paypal where to buy glipizide no prescription xanax side effects elderly cheapest female viagra australia first plus otc duphaston side effects weight gain koupit cialis 5 mg best price on arimidex cytoxan infusion guidelines buy glucotrol no prescription zentel medicine worms in stomach cialis for sale 40 mg haldol dosage for cats finasteride proscar cialis recommended dosage buy kamagra uk with mastercard synthroid and weight loss hypothyroidism cabaser cabergoline dosage buy motilium online uk pergotime tablets sale overnight delivery for metronidazole garrigue pronunciation dictionary levitra in contrassegno online canada pharmacy no prescription premarin lawsuits 2015 tenormin medications can you buy z packs fast delivery cialis uroxatral side effects bph logowanie betnovate scalp application side effects finasteride online pharmacy store doxycycline 100mg tablets in canada lanoxin without prescription minocin prezzo cialis actors names commercials mincorp inc viagra us 2 us cialis side effects cialis vs viagra what is difference in sotalol and sotalol af desogen birth control information zithromax z pack instructions metformin achat comprar cialis seguro amlodipine side effects swelling leukeran for cats side effects cheap sildenafil citrate uk venta de cialis en farmacias can you get high off indomethacin 50 mg etodolac side effects weight gain epogen injection dose conversion ciproxin ciprofloxacin for dogs terramycin ointment for chickens novolog side effects cancer sibutramine 15mg online tizanidine side effects nightmares online pharmacy buy accutane mountain west apothecary viagra cytotec induction protocol garlic butter recipes for bread carprofen side effects in humans terbutaline side effects on fetus doxepin for dogs with laryngeal paralysis rxdrugstore phentermine side flovent inhaler rizatriptan benzoate maxalt mlt 10 vicodin pictures and information piroxicam side effects dogs pravastatin sodium 40 mg tablets atarax side effects anxiety effects of duphaston medicine dosage singulair allergy medicine dosage buspar medication buspar xanax how do you remove vosteran search engine ringworm medication dafalgan sciroppo bambini 30 mg cockapoo information deutschcoituscolcrys lynoral ethinyl estradiol tablets haloperidol medications cabgolin cabergoline drug ketorolac tromethamine blycolin groepsgebiedewet where can i buy alli online elocom crema para que se usa levitra purchase generico do viagra da sandoz venlafaxine hcl tantalum oxide dielectric constant vendita cialis professional where to buy luvox pills buy diazepam 10mg medication cozaar generic side effects mirtazapine side effects medication lidocaine cream order promethazine codeine from canada morphine pills medication can i buy viagra in hk baclofen medication primox muscle men tank naproxen sodium side effects aleve viagra sales online provigil coupon rebate gabapentin 100mg no rx comprar furosemide medication side effects epanutin medication side soviclor tabs for crazy cytotec without prescription cialis china made etodolac 300mg capsule asthma action plan where can i buy tretinoin online uk buy clomid 50 mg uk antidepressant drug philippines price of cialis at boots results rx eye doctor buy online ketorolaco dosis pediatrica what does cialis taste like periactin amazon how much does aricept cost viagra professional mexican pharmacy buy primatene mist online prescription solutions log in farmacia on line tadalafil condyline 5 minoxidil betnovate locion capilar betacin medication amitriptyline no rx ketorolac tromethamine 10mg tab digoxina 0 25 or 6 metformin weight loss stories amerimedrx reviews for 50 genuine cialis brand from europe careprost or latisse reviews alesse birth control prescribing information pilule erector buy cialis in israel buy pet chlorampheticol dyazide side effects priligy generika dapoxetine kaufen where can i buy motrin 800 buying lasix online online pharmacy without perscriptions prednisone for poison ivy allergic reaction augmentin for sinus infections achat de sildenafil on line canadian pharmacies zoloft withdrawal symptoms doctor seroflo rotacaps side effects diprosone cream ointment for itchy viagra super active plus 100 mg prednisone purchase online arthrotec medication for arthritis achat de tadalafil au canada street value of seroquel 300 avelox side effects treatment lorinol tablets with keyboards albendizole buy 193 dth 24 b kamal kunj mumbai india 79 prolonged use phentermine diet pills cialis generika 5mg kaufen cabergoline side effects in women ranitidine medication pill identification trental side effects pentoxifylline buspirone medication and weight loss combivent inhalation aerosol maxifort zimax sildenafil 100 ditropan xl side effects in children sildenafil 100mg tablet ampicilina 500 mexapin best viagra pills biaxin side effects after you have finished treatment cialis jakarta ospamox 500mg usage tegretol toxicity side effects pilex ointment indapamide 2.5mg side effects inflason prednisone viagra rezeptfrei paypal bezahlen propecia side effects percentage best site on buying viagra bactrim antibiotic for mrsa vpxl ingredients femara infertility side effects viagra en suisse kamagrafast co cialis sublingual cardizem drip concentration revista kosovarja me e reja where to order genuine drug alli prednisone to purchase effectiveness of anafranil for ocd unicure shampoo & conditionerunisom metformin 500mg buy american cialis maxalt side effects long term use aciclovir crema 5 healthcare alliance pharmacy card scam metrogel coupons to add with copay liquid antibiotics no rx parlodel dosage for infantpaxelpaxil amsterdam viagra nl clomid side effects medication metformin buy on line cordarone medication guide canadian meds 24hr zineryt prospects walgreens pharmacy hwy 365 what is vermox liquor diclofenac 75mg best prescription pill high benicar hct 20 12.5 cost abilify on line without prescription luvox side effects in children mupirocin cream 2 wilhelmshavener zeitung dyazide tablets awc conadian pharmacy commander nizagara en ligne synthroid dosages medication amoxicillin and alcohol antibiotics doctor amoxicillin dosage for urinary tract infection albuterol sulfate online pulmicort respules atarax medicine classification kegunaan apa saja salep gel pirofel viagra pills best price zofran in pregnancy category cialis en ligne allemagne pulmicort flexhaler starlix diabetes zenerx a scam amoxicillin canadian pharmacy lincocin for dogs lipitor and grapefruit juice doctor viagra on line con mastercard chlamydia symptoms decadron injection side effects cardura 2mg medication flurazepam dosages canadian cialis reviews blood pressure pills no rx viagra from cipla medicstar reviews avodart 0.5 mg viagra pay by paypal eprostol misoprostol induction zinoxime doses viagra dp toprol xl medication bonadoxina pfizer medication program online pharmacy with overnight shipping omnicef for uti in pregnancy supradol sublingual mexico what is micardis hct side effects rhinocort nasal spray coupon zofran dosage for children venlafaxine et mal de tete medrol 4mg dosepak terbutaline dose for priapism toprol xl 25 mg and hydralazine 25 mg together cytotec medicine pregnancy lopressor medication can i take keflex for sinus infection clopidogrel side effects in dogs viagra for sale overnight india drug pharmacy gamabenceno in walgreens depakote er 500 mg side effects antivert without prescription clozapine monitoring service flexeril dosage and frequency erictile meds with express delivery cabgolin 0.25 ropinirole drug abuse
Skip to content
Powikszanie czcionki Domylny rozmiar czcionki Pomiejszanie czcionki
Start arrow Autosomalne recesywne arrow Metabolizm Fenyloalaniny

Menu główne



Metabolizm Fenyloalaniny Utwórz PDF Drukuj Wyślij znajomemu

Fenyloalanina dla człowieka jest aminokwasem egzogennym, a jej główne źródła stanowią białka pokarmowe. W warunkach fizjologicznych 75 % wchłoniętej do krwiobiegu fenyloalaniny ulega przemianie (hydroksylacji) do aminokwasu tyrozyny w komórkach wątroby
Fenyloalanina dla człowieka jest aminokwasem egzogennym, a jej główne źródła stanowią białka pokarmowe. W warunkach fizjologicznych 75 % wchłoniętej do krwiobiegu fenyloalaniny ulega przemianie (hydroksylacji) do aminokwasu tyrozyny w komórkach wątroby.
Jest to główny szlak przemiany fenyloalaniny w ustroju, który zachodzi w warunkach tlenowych pod obecność wątrobowego enzymu hydroksylazy fenyloalaniny oraz kofaktora tej reakcji - tetrahydrobiopteryny (BH4). Blok przemiany fenyloalaniny do tyrozyny w przebiegu fenyloketonurii jest spowodowany całkowitym lub częściowym niedoborem PAH (Rys. 1).
Zaburzenie hydroksylacji fenyloalaniny prowadzi do nagromadzenia jej w dużych ilościach we krwi, w płynach ustrojowych oraz ośrodkowym układzie nerwowym (o.u.n.). Nagromadzenie olbrzymich ilości fenyloalaniny w płynie mózgowo-rdzeniowym i tkance nerwowej stanowi podstawową przyczynę uszkodzenia układu nerwowego u chorych nie leczonych, a przejawia się głównie upośledzeniem umysłowym.

Badania mechanizmów oddziaływania wysokich poziomów fenyloalaniny na ośrodkowy układ nerwowy (o.u.n.) stały się możliwe z chwilą stworzenia modelu niedoboru PAH u myszy laboratoryjnych PAH

Patomorfologia i Patofizjologia upośledzenia umysłowego
Badania mechanizmów oddziaływania wysokich poziomów fenyloalaniny na ośrodkowy układ nerwowy (o.u.n.) stały się możliwe z chwilą stworzenia modelu niedoboru PAH u myszy laboratoryjnych PAH.
Jak są przekazywane mutacje?

Fenyloketonuria jest chorobą genetyczną, dziedziczoną od rodziców autosomalnie recesywnie. Oznacza to, że każdy z rodziców na jednym z chromosomów autosomalnych 12-tej pary posiada jedną kopię zmutowanego genu hydroksylazy fenyloalaniny (PAH) - "nieaktywny gen"- i jest nosicielem danej cechy (niedoboru lub braku hydroksylazy fenyloalaniny).
Nie prowadzi to do ujawnienia się choroby (cechy) u nosicieli, ale mogą oni przekazywać cechę tę następnym pokoleniom (swoim dzieciom). Jeżeli potomstwo odziedziczy tylko jeden "nieaktywny gen"  - staje się nosicielem, u niego również nie będą występować objawy niedoboru PAH.
W przypadku gdy dziecko odziedziczy od każdego rodzica po jednej kopii chromosomu 12-tego ze zmutowanym genem PAH, dochodzi do ujawnienia się bloku enzymatycznego niedoboru hydroksylazy fenyloalaniny.

W wyniku przeprowadzonych prac doświadczalnych oraz obserwacji wysnuto hipotezy, pozwalające tłumaczyć mechanizm powstawania upośledzenia umysłowego u osób z PKU, które nie były leczone, były leczone niedostatecznie lub leczenie zakończono z różnych powodów.
W przebiegu hiperfenyloalaninemii spowodowanej niedoborem PAH brane są pod uwagę następujące prawdopodobne mechanizmy strukturalnego oraz  czynnościowego uszkodzenia o.u.n. (bariery krew-mózg):
"    zaburzenia transportu dużych aminokwasów przez barierę krew-mózg w przebiegu hyperfenyloalaninemii we krwi obwodowej
"    obniżenie produkcji neurotransmitterów
"    zaburzenia syntezy i metabolizmu mieliny
Jak są przekazywane mutacje?

Fenyloketonuria jest chorobą genetyczną, dziedziczoną od rodziców autosomalnie recesywnie. Oznacza to, że każdy z rodziców na jednym z chromosomów autosomalnych 12-tej pary posiada jedną kopię zmutowanego genu hydroksylazy fenyloalaniny (PAH) - "nieaktywny gen"- i jest nosicielem danej cechy (niedoboru lub braku hydroksylazy fenyloalaniny).

Od genu do enzymu

W wyniku odczytu prawidłowej informacji z genu PAH i transformacji jej na polecenie syntezy białka powstaje jeden łańcuch (monomer) enzymu PAH, który zawiera 451 aminokwasów. Monomery łącząc się tworzą funkcjonalny enzym PAH. Dokładna liczba podjednostek i struktura trójwymiarowa enzymu nie są znane.
Zmiany w strukturze genu PAH (mutacje) mają znaczący wpływ na niską syntezę, defekt lub brak docelowego produktu, czyli czynnego enzymu. W wyniku mutacji genu hydroksylazy fenyloalaniny ulega zmianie jego struktura, co prowadzi do utraty lub obniżenia jego aktywności. Zmieniony strukturalnie oraz o niskiej aktywności enzym nie spełnia swojej roli w procesie hydroksylacji fenyloalaniny.
Mutacje w genie PAH są przyczyną niedoboru PAH i reprezentują stałą jednostkę chorobową z obrazem klinicznym hiperfenyloalaninemii we krwi obwodowej i ośrodkowym układzie nerwowym. Większość z tych mutacji jest ściśle związana z określonymi populacjami. Badania DNA pacjentów z niedoborem PAH umożliwiaj wgląd w molekularne mechanizmy będące podłożem fenotypu hyperfenylalaninemii.

Mutacje nowe czy stare?

Od chwili zidentyfikowania pierwszej mutacji w genie PAH baza danych zawierająca informacje dotyczące mutacji w tym genie znacznie się poszerzyła. Obecnie znanych jest ponad 420 mutacji. Występowanie ograniczonej liczby najczęściej spotykanych mutacji w większości populacji sugeruje, że gen PAH niełatwo ulega modyfikacjom oraz że są one przekazywane z pokolenia na pokolenie w niezmienionej postaci.
Z przeprowadzonych przez Flemming'a i Guttler'a w Kopenhadze prac badawczych wynika że np. przodkowie pacjentów z mutacją IVS 12ntl zamieszkiwali okolice położone na zachodnim wybrzeżu Jutlandii. Z wiosek tych ruszały liczne wyprawy duńskich wikingów do wybrzeży Anglii i północno-zachodniej Europy pozostawiając po sobie informację genetyczną.
Historycznie i archeologicznie zostało też potwierdzone, że rozkład allela R408W/Htl w Szkocji, Anglii i Francji ściśle jest powiązany z wyprawami i osiedleniem się irlandczyków na tych terenach między III a IV wiekiem n.e. Względnie wysoka częstość występowania allela R408W/Ht2 wśród genetycznie zróżnicowanych narodów słowiańskich, bałtyckich i germańskich sugeruje ekspansję tej mutacji poprzez dyfuzję (przenikanie) demograficzną.
Najważniejszą więc rolę w rozpowszechnianiu mutacji PAH odgrywała migracja ludzi a nie selekcja, dlatego zupełnie odmienne mutacje występują obecnie w północnych (R413P) i w południowych (IVS 4ntl) Chinach, rozdzielonych rzeką Yangtze, która stanowiła olbrzymią przeszkodę migracyjną w dawnych czasach.
Przytoczone wyżej przykłady są małą częścią prowadzonych badań genealogicznych, historycznych i archeologicznych, na podstawie których opracowano szereg map ilustrujących drogi "migracji" mutacji w genie PAH w skali światowej. Powstały również fizyczne mapy genu PAH lokalizujące każdą z dotychczas znanych mutacji.
Czy wszystkie mutacje w genie PAH powodują występowanie PKU u ludzi?

Nie wszystkie mutacje w genie PAH powodują występowanie PKU, część spośród znanych mutacji jest bezobjawowa ("silent"). Pozostałe mutacje powodują podstawowe dla PKU zaburzenie - niedobór enzymu PAH, który prowadzi do wzrostu stężenia fenyloalaniny w surowicy krwi.
Wartości oznaczanych stężeń fenyloalaniny w surowicy krwi u noworodków wyłonionych w przesiewie noworodkowym w kierunku PKU wahają się w szerokich granicach od 6 do > 40 mg/dl (360 do > 2400 µmol/l). Jest to spowodowane różnorodnością dziedziczonych przez dzieci mutacji w genie PAH, które w zróżnicowany sposób ograniczają aktywność hydroksylazy fenyloalaniny. Wyróżnia się trzy grupy mutacji: silne (S), pośrednie (P) i łagodne (Ł).
Znając rodzaj mutacji w genie PAH (genotyp - podłoże genetyczne) można przewidywać ciężkość przebiegu klinicznego fenyloketonurii, czyli jej obraz metaboliczny (fenotyp - przełożenie funkcji genu na obraz chorobowy), inaczej mówiąc korelację genotyp-fenotyp.
W przypadku występowania u dziecka silnych mutacji (S+S) można się spodziewać fenotypu fenyloketonurii klasycznej - phe > 20 mg/dl (1200 µmol/l), silnej i pośredniej (S+P) oraz pośrednich (P+P) oczekujemy fenyloketonurii łagodnej - phe 10-20 mg/dl (600-1200 µmol/l) rzadko łagodnej hyperfenyloalninemii, innych wariantów (S+Ł), (P+Ł), (Ł+Ł) przewidujemy łagodną hyperfenyloalaninemię - phe 2-10 mg/dl (120-600 µmol/l) lub fenotyp nieodróżnialny od prawidłowego.

Podwyższone stężenie fenyloalaniny - postępowanie terapeutyczne

Po stwierdzeniu u dziecka podwyższonego stężenia fenyloalaniny (hiperfenyloalaninemii) w teście bibułowym (kolorymetrycznym), pobranym w 3 dobie życiapo pełnym obciążeniu dziecka białkiem pokarmowym, rodzice/opiekunowie dziecka otrzymują pisemne wezwanie do ośrodka referencyjnego. W trakcie pierwszej wizyty w specjalistycznej poradni rodzicom/opiekunom dziecka udzielana jest informacja odnośnie istoty podejrzewanej choroby, przyczyn jej występowania, możliwości leczenia.
Wobec istnienia wielu przyczyn hiperfenyloalaniemii: fenyloketonuria, nietypowe postacie fenyloketonurii oraz tyrozynemia, niezbędne jest ich różnicowanie. Taka diagnostyka różnicowa oraz ewentualne wdrożenie leczenia odbywają się w warunkach szpitalnych. W oparciu o wyniki testów diagnostycznych, wykonanych natychmiast po przyjęciu dziecka do oddziału, podejmowana jest decyzja o dalszym leczeniu. W przypadku potwierdzenia niedoboru hydroksylazy fenyloalaniny (fenyloketonuria) wdrażane jest leczenie dietetyczne. Natomiast wobec stwierdzenia innego rodzaju defektu metabolizmu obierane są inne metody lecznicze.
Bożena Didycz
Uniwersytecki Szpital Dziecięcy w Krakowie
Klinika Chorób Dziecięcych
Poradnia Chorób Metabolicznych
Gabinet Fenyloketnurii


Ochrona Prawna


Zjazdy i seminaria