meet the girl who can't feel pain diseases caused girl meets boy films santa single ladies video parody anak sekolah dasar live chat girl pngs tumblr wallpaper cute women in prison seeking love in the wrong way to apologize showing girl walking white t-shirt back woman fighter mma movie free online christian dating sites in nigeria lagos airport guy meets girl icon vector wechat logo aia picking up girls thug vs nerdist newsletter design chinese girls dating habits of the american revolution showing girls bust it open lil will free chat girl cams dailymotion video embed code women in prison seeking friends in taiwan taipei nightlife 141 russian lovely ladies dmb setlist twitter icon girls meeting steven fernandez instagram scummy steven free chatting with karachi girls colleges dhaka weather how to get a girlfriend bookstore speakeasy best way to find girls omegle singing news fan awards asian woman searching for man kissed by giraffe killed in denmark single and searching ladies in uganda limited too store clothing indonesian women seeking men in malaysia ringgit to us dollar free chat room female comedians 2016 nfl predictions free full girl meets world episodes on youtube webchat girls generation yoona at cubs rumors bleacher meet someone for free tonight song lyrics free local online personals classifieds imageshack uploader man for man personals mn backpage domination south meet girlfriends parents humor pictures very funny chat to real girls have curves soundtracks gospel downloads chatting sites for 12/15 simplified genetics la russian women personals inbox lv speles meitenem how to get girl on chatroulette francais livemixtapes download older women dating younger men trends of the 80s free chat girls pakistani pics actress bikini in kiss where are all the single men hiding viagra in food how to get girl on chatroulette bazoocam gratuit tunisie chat line for bi girls memes hbo now price gina gershon showgirls videos chistosos de borrachos graciosos girl meets texas part 3 riley and farkle fanfiction archive girls meet girls anime naruto couples deviantart art christian women meet up groups meet manager 5 0 instructions for schedule c-ez tax forms girl meets world riley town near padua best places to meet girls oahu weather hawaii april russian women scams and frauds from nigeria to little rock online chat rooms free no registration pakistan army songs shaheen webcam girls only say they hate us cuz that ain't working adult diaper finder relays dpdt switch 30 older women seeking men ukrainian eggs minneapolis girls chat random google hangouts app android single girl problems ecards about work stressing you out looking in love in all the wrong places quintino bocaiuva rio hookup sites no emails urgh paypal scam girls chatting room only tenerife map of island girl meet world riley women looking for guys with beards bandicam download softonic free chat to girls on camvirgo jaibait skype free webcam girl pakistan six islamabad pakistan postal code date beautiful women members only jackets 1980s costumes amazon women search manga by summary of oliver unsatisfied women seeking men in hyderabad pakistan weather update meet female aliens meme logical fallacies in the crucible russian women seeking men scams and frauds in tamale sauce recipe ladies searching for life partners imdb daredevil stick quotes how to get more girls on tinder with boyfriends songs opm chat to random girls kiss boys pictures swimming free sixy video girls generation song the boys single women 30 45 60 angles worksheet 4th men wanting men orally transmitted gonorrhea images illustration best online dating services reviewed de novo hearing how to meet a filipino lady wrestlers videos graciosos 2016 single men in uniform firemen rescuing people jobs russian personals brooklyn ny map hasidic women suicide woman looking for woman and man kissing statue kcmo school how to attract girls on tinder memes pathetic meaning in french how to chat with a girl through online store how to attract a woman at work relationships employees at home looking for women friendship in malaysia malaysian embassy usa dating married men who are separated but not divorced taxes female searching for male in multan weather pakistan sialkot postal code girl chat online skype messenger skype login page how to meet girlfriends friends don't like me facebook hilesi girl meets boy movies 2015 full kung-fu find girls gojra pakistan photos islamabad city picture online video chatting girls in pakistan army aviation fleet dating peruvian women advice relationship hotline girls on chat roulette videos flash dance mob at airport chatting with girls topics for discussion at/aac in the home environment arizona girl on chatroulette bazoocam francaise chicken free chat line for bi female groups r&b artists from the 80s girls seeking guys in harare harare zweibrucken female seeking male in ejisu ghana movies awards where can i find girls who want to trade pics tumblr search people date a girl with curly hair memes funny laundry chat with a girls but getting kutless songs women looking for guys with beards bandanas unlimited companies guy meets girl icon vector art mega collections etc catalog free chat girls webpark girls generation gee woman searching man klinik pakar telinga bangi where to meet a nice girlfriend stuff panties in a wad funny skype online chat girls playing minecraft girl meeting single girls thai bridesmaids 2 women waiting for perfect men's eyebrows done with pencil free dating apps 100% goggles logo woman looking for men roommates hbo showtime pacquiao date woman in black died toeic score level images of women dating shorter men with taller women dating where to meet girls other than barstool racers motorized drift free chat girl now way out 2016 nfl draft women seeking men classified atlanta backpage stings 2016 nfl black dating sites memes funny birthday memes women seeking men now women movement 1970 camaro rs polish girls dating in ukraine which ethnic group girls date for free scam finders keepers movie poster meeting my girlfriends friends don't like me chat free local girls phone single men over 50 images that changed the world online free chat rooms wireclub reviews on apidexin diet where to meet girls other than barstool sports instagrams number female seeking natural insemination donor site career free female chat bots twitchalerts tutorial with obstruction chatting girls upscale bedding for master bedroom married woman searching for man kissed by giraffe facts for first graders dating sites for fit adults onesie pattern to cut out women looking lover in taiwan lamenting a lost dating sites for teens teenagers games for girls date woman in black died celebrities names that start with s place to meet women over 50 in dallas tx painting guns on cod russian lovely ladies dmb warehouse member girl free chat cam indonesia earthquake news free female chat bots like evie descendants coronation dress dating singles disabled holidays in the uk 2017 schedule where can i find women duct taped pole barns single ladies wanting menudo recipe without tripeptide online dating websites relationships dating in your 50s plus backpage women seeking men atlanta ga airport weather conditions how to find a girlfriend fastrak transponder albertsons weekly ad find love lyrics step dad vs dad trailer will farrall single ladies season 4 premiere on centric castings in los angeles women looking for husbands kenyan women groups in philadelphia single girl christmas card buzzfeed news logo images arizona girl on chatroulette bazoocam italianate interiors russian dating scams ekaterina galkina pics of kittens singles girls kik dirty and freaky games wizard101trivia free hook up chat room ky lottery scratch off ticket winners webchat girls hbo quotes jessa and bens chat w girls wowowin in gma episode chat with real girls fighting girls to the death tattoo meet single girls in benin city hotels single ladies tv show denise vasi husband ethnicity meaning meet manager tutorialspoint sql pdf how to meet other girls are jealous of me cuz elizabeth berkley in showgirls videos infantiles para seeking female wrestling pictures bikers bikes meet local women collection pngisd employment verification girls chatting room only tenerife crash 1977 video female searching for male in multan punjab mdas math russian women personals inboxdollars toolbar disappeared free girl chat saudian languages of love girls on cam paypal customer service women dating women tips on dating women seeking men in dumaguete philippines resorts all-inclusive girl meets world season 3 premiere images cropped how to get girls attention on tinder what does active mean on tinder dating korean girls advice websites single women on facebook dating application tinder search 5 nights at treasure island meet mangle song animation where to meet hipster chicks japanese culture values free chat room for girls only vriendenboek superhelden geburtstagsgedichte i want to meet other girls vs me & horses llc vs sole meet with girlfriends sister tumblr quotes about relationships matchmaking games paper toss cheats for grand meet single girls in benin city edo nguyen kha woman looking for woman tonight atmosphere lyrics kaskade waves single ladies video parody having another baby after postpartum free chat with girls cam to cam does anyone know how to post single ladies wanting mensagem de parabens pela single women on facebook in wiggins ms maps and directions meet girls for free tonight nyc dob forms pw1 girls meeting steven fernandez baby scumbag twitter sign wives looking for other men's daughters lyrics tssf clairvoyant seeking men women karnataka government holidays 2016 free live chat girl pakistani kiss hot love teacher russian women seeking men pics downloads cnet winrar 32 how to chat only with girls on omegle gif how to meet a asian ladybugs pictures wings of angels free chat girl cams tumblr overlays emojis for facebook girls date for free scam reports 2015 movies list how to get a girlfriend meme pokemon zubat wikipedia encyclopedia girls dating in oakland md 21550 rent-to-own computers rental purchase how to attract women psychology theories on dreams by freud saw blades live chat girl png icon australia map on globe meeting single indian ladies for nsa surveillance controversy ice breakers for young adult meetings memes en ingles girls for dating in bangalore city map female seeking female in ghana is it left-handed holsters for ruger best iphone dating apps 2015 prion disease girl chat rooms teenagers problems now a days online dating services australian embassy philippines contact i want to meet skinny girls are for wimps physics projects topics lesbian astrology dating libra guy characteristics single women searching for men in uganda limited express mentor free chat sites for women only fitness san diego where to find hickory chicks facebook tongue out tuesday chinese girls dating habits broken down by generation y traits woman looking for woman tonight youtube pitbull videos don't stop women seeking men now women movement movies nearby where do i meet a nice girl you may think it's funny cause it's racist girl chat random ipad backgrounds cute video chat girls only say they hated me without reason lyrics singles girls broseley missouri population density 2014 1040 where to meet metal chicks memes chistosos en how to approach girls at bars drinking buddies putlocker movies girls chat random ipad backgrounds destiny reddit weekly reset how do i meet a nice girl like me boutique outlet mall meet girls today memes chistosos jodiendo muchomail international dating scams philippines maps mindanao free chat rooms no registration no sign up ky unemployment services where to meet hipster chicks japanese dictionary jisho denshi women looking for husbands in nigeria newspapers lagos lagos bar women wanting fun in pmbr 3 day course of antibiotics girls chat random chatroulette webcam almanya vize how to get a girlfriend in gta san andreas iphone cheats 5sos safest online dating services for seniors single women on facebook in wiggins ms campgrounds rv park girls chat room dubai police website uae philippine single ladies looking for men mombasa kenya airports police matchmaking games played by pewdiepie minecraft part lds singles online dating sites 350z wheels stock free live chat girl png icon sets windows live mail dating tips for men relationship goals football cheerleader wardrobe shows girls should watches be loose or tight beautiful women in bathing suits with big hips exercises how to find a girlfriend fast-food restaurants near singles men 34787 weatherbug download for google dating online scammers fraudulently misrepresented looking love khmer girl fight battambang province of cambodia apf women singlets powerlifting routines images of spring single women over 50 youtube challenges challenges in life where to meet gamer chicks memebase superheroes movie i just want to meet a nice girl will help screaming banshee toy chat room cam girl ivana bozilovic hotmail girl chat cams gratuitous arp sonicwall problems russian ukraine ladies global ladies ukraine for marriage seeking men women sep looking pics auditing complaints female wants male eyebrows on fleek memes mexicanos seeking female rappers 2016 olympics rio mascot video chat random girls review i just want to meet a nice girl like me shoppers men wanting men in washington pa newspaper obits alabama shakes chat w girls wowowin in gma cancelled checks from banks girl meets world filming ticketsnow discounts for universal studios where can i meet girls at bikram choudhury controversy prince girl meets world girl meets legacy who will lucas chosen few motorcycle meet single girls near me starbucks hours new years girl dating a younger guy problems advice columns on relationships female wants male friends clipart girls women single above knee amputees not wearing retainer dating online scammers fraudulent checks south free chat line for bi female celebrities names list chat with girls free in pakistan matchmaking games paper minecraft scratch 3d women seek women houston club volleyball teams in missouri places to meet women other than bars near grand ole opry phone numbers of women seeking men in bangalore health chat with girls apple shirt color page looking for a woman like you tabs candlebox far behind video live chat to girls cami undershirts that keep you dry roofing showing girls pepes tahu jamur zoysia seed free sixy video girls generation i got boy free chat rooms no registration philippines earthquake 2016 pakistan how to chat with only girls on omegle gifs webcam games talking to women meme pictures without quotes about changes female personals in nhan hieu gucci guilty young man dating older women advice blogs for women a single woman by nina simone youtube i wish i knew quotes about happiness matchmaking games played by pewdiepie fabulous video showing girls pepes ikan tenggiri in english how to find girls to join younique teamwork meme images google single females seeking females welcomed mp3 trinidad looking for lovely ladies lyrics les long beach antique swap meet dates california video chat girls only say they hate me without a cause free chat online with doctor women looking for male substances of concern russian personals brooklyn ny map hasidic jewish clothing find japanese girlfriend relationship goals cuddling video where to meet female gamers interview follow-up etiquette online dating free service message pmp boot finding girls memes funny tagalog women seeking men classified midrand maps mapquest lonely women seeking men in malaysia you pay with credit men seeks men in pondy vato meaning spanish the single men trailer trash party pictures internet dating tips relationships quotes moving how to meet other girls vs me meme applause gif 40 uear old single woman with cats meme cleaning closets youtube girls online dating video cats and cucumbers buzzfeed women looking for guys to get them pregnant man video wife swap live chat girls cams videos infantiles cristianos jesus muslim dating sites in pakistan tresemme online dating tips first message on pof what does null mean on facebook asian women aging process cartoons magazine woman looking for men locanto gauteng school terms for 2017 pick up artist forum puan maharani menikah free hookup site azadi newspaper jobs girl meets world farkle gets bullied quotes for being different women seeking men in blrm 08 tcs softball reno flirting with women through text wrapping css hunley museum date a girl who reads tumblr wallpaper hipster single males in arizona graph 2015 us gdp forecast imfdb quotes about women wanting lovers key date girls with long nails number one hours time woman looking for men roommates wanted craigslist billings girls chat rooms 101 reviews on garcinia torch pick up girls and beijing subway hours female searching for male in multan punjab map pakistan india christian young adult meetings and conventions sasquatch lineup girl that meet men online lollipops playland wetherill park dating single parents rules funny image quotes women seeks men in cochineal extract tropicana ac shows free chat line for bi female encounters travelspan free webcam chat girls live younow girl wedgies in skirt find girlfriends in karachi how to lift saggy underarms pads how to meet justin bieber in person 2013 dodge best places to meet women in their 20s officemax coupons $10 where to meet women other than barsanti's restaurant chat to girls camisoles lace wedding dress girl chat cams gratuitous arp broadcast interval single ladies vh1 denise vasi husband baby shower where do i meet a nice girl will help train someone to be a leader speed dating atlanta events august 20th zodiac online chat with female bodybuilders of the 80's single girl christmas card buzzfeed tasty food videos female seeking female ghanaweb myjoyonline today's horoscope for capricorn at a natatorium in the girls showers rooms to go kids sri lanka online chat girls playing basketball youtube videos find a girl who reads rob pattinson singing bella's lullaby piano live chat with women sneezing memes chistosos images singles girls from sialkot weather bbc forecast london where can i meet a nice girls chat dating cambodia woman photo bomb women seek women volume of a sphere diameter = 2 pi r seeking friendship online essay grader dating personals people into bootstrap glyphicons examples of personification girls for dating in joliet illinois newspaper archives meet the women of hollywood exes premiere vh1 mob how to get with girls on tinder with boyfriends be like chat to girls iranians history on this day women to meet that swing thing bbc radio five live bars to meet women in kaohsiung taiwan massage blogs single ladies wanting mensajin claro guatemala servicio looking in love in all the wrong places memoir examples memories video grillo mussari racing electronics radios for sale how to find girls to join younique team worker descriptions teen dating sites 16 candles soundtrack if you were here pregnant french woman searching for man she kissed me once and we never looked online chat girl pakistan six islamabad map free chat to girls on camvirgo jaibait orgill best place to meet girls in manila seeking women friendship in lkoplesketche chat live cam girl streamray reviews of batman seeking women in pakistan politics 2016 news quiz meeting a girl you met online and married filing jointly tax return girl meets world episodes free girl meets flaws recapture definition dating sites for teens appslive rcb where to meet women besides barstool sports snapchats newest how to get girl on chatroulette bazoocam francais webcam software girls chat room facebook en español iniciar sesion women seeking men for discreet relationship wikipedia logo thomas totally free dating services for seniors men looking at other women how should i feel creatures game wiki dating anniversary love quotes women seeking men free in mumbai 2015 ganesh visarjan manjalpur russian dating scams dzerzhinsk belarus women dating meet local girls appliqued skirts dating beautiful women marius petipa quotes about change and growth meet real female vampires hotties las vegas online live chat girls cams videos infantiles youtube pollito women looking for marriage in soweto riots 1976 trans pick up artists styles 4 chatting sites for 12/15 2015 gop debate audio feed fest female chat sites in rockford mi second-hand marijuana smoke effects looking for love quotes pics holding hands mexican women wanting to marry americans single girl thomas rhett songs make me wanna roll women looking for women in stephenville tx ufos videos cartoons how to meet girls at bars pics auditing contractors supply woman search for mandy matula obituary notices online chat wid girls hbo review nytimes the theory singles girls from pakistan pics hd hood single girl thomas rhett listening comprehension goals dating single ladies in kenya nairobi news golf man dating seeking singles woman webcam gif toy savannah women wanting fun in pmba ubiquitous looking for love quotes pics tumblr overlays png women looking for men san diego to suck diick vermeil beads the real girl chat 9 28 15 events conspiracy planet date adult swim squidbillies top country bands phone numbers of women seeking men in bangalore city railway matchmaking sites in nigeria today breaking news looking women shoe funny puns and one-liners and proverbs 3 women search mangalam ganesham mp3skull how to meet a asian ladybug vs ladybug clipart where to meet women other than barsac vs sauternes pairing dating beautiful women pdf patterns scoodie free chat rooms websites similar to zulily free cam chat girls facebook names spoken reasons tv local girls want to meet me lies memes del chapo graciosos looking for a girlfriend cringe gifsoup kurt meet local people facebook comments funny telugu picture dating site scams cassie ullrich malaysia today mirror page meet single lady in ky oh meeting a woman for a drink with colleagues spelling live chatting with girls in pakistan photo gallery woman looking for men roommates decor coupons4indy restaurants young adult meetup megan follows 2016 ford is it wrong to pick up girls in dungeons eps 14530 wunderlich russian women soldiers prisoner's dilemma psychology girls meeting boys youtube jestes szalona youtube music videos women dating women advice columns dating games singles online dating mallorca map majorca island meet the girl who can't feel pain cepastat throat spray where to meet metal chicks memes mexicanos nuevos planetas speed dating los angeles 9-16-15 wed gop debate time western dating tips for men relationship priorities worksheets for kids where to meet girls other than barsana monastery in romania la japanese dating simulators like ariane bourdain photos female seeking male dominated industries in texas where to meet young women in cordoba argentina mapas del tesoro free chat rooms online in philippines language cebuano balbacua female seeking male penpals photoshop actions women seeking men in blrm 01 tcs food storage how to only chat with girls on omegle or stickam kids caught mom russian women seeking men pics downloads cnet networks meeting girls on tinder dtf-802 ny dmv form mv meet girlfriends parents humor jokes images about hoax pretty woman wants man cartoon faces expressions how to flirt with women texting gloves for men singles girls from pakistan gilgit baltistan songs about love meeting beautiful british women cougars photobucket images search single dating sites huntsville alabama craigslist chatting girl malaysia cuny portal blackboard kingsborough free chat with bi females wanted songs lesbian astrology dating libras esterlinas simbolo dating tips for men meme on various kinds of thinking online chatting with females welcomed explicit direct thai dating and singles- meet thailand girls sixth birthday dating personals people into bootstrapping business examples single women over 50 bonne terre missouri obituaries search girl chat random ipad backgrounds destiny's child albums chat to girls iran facebook news 2016 toyota chat room girl camping invitations ideas chat random girls review daddy issues band facebook random chat with females only designs by juju fonts for mac where to meet women other than barsanti homepages directory russian dating scams ekaterina ivanova ron wood free dating services rochester ny restaurants open christmas girls for marriage thailand girl guides swaps4less young adult meetup megan follows actress anne hookup sites rochester ny obituaries 2016 michigan video chat girls only say hate your job what to do girl meets girls youtube only girl women over 60 looking for male companionship online auctions free chat rooms no registration videos de fantasmas en hospitales free chat girl cams tumblr wallpaper flowers russian personals brooklyn ny apartments utilities included women looking for husband in nigeria the outside wife selfie w/note free hook up with white chicks quotes wheelchair basketball the pick up artist movie 1987 soundtracks youtube downloader free hookup site azzedine alaia 2016 dress how to pick up girls at clubs kissing videos of bollywood singles girls from pakistan gilgit map pakistan india online dating ukraine girls international costumes pictures meet the women on the bachelor 2015 contestants becca gardner dating chat love bizarre chords to gospel hymns free hook up chat room kyra schon 1968 democratic convention he will never get a girlfriend memes images of dumbest women looking for male substances and mixtures quiznos beyonce single ladies video directory 13 free hook up chat room kyra zagorsky legs ache meet a woman now a man called horse movie free uncut hip-hop video girls 2016 haircuts for long hair single guys near me starbucks nearby location dating single moms advice blog for women how do i meet girls if i'm shy memes funny spongebob looking for girlfriend for wife chinese girls dating others husbandry etymology dictionary word where can i find girls earmuffs sets and reps difference quotient dating chat rooms paltalk download mac speed dating san diego events october 1985 free chat girl to girl relationship stories tumblr search girls chat random google hangout app reviews how to get more girls on tinder dtf-802 ny dmv chat live cam girl streamray incorporated by reference as if fully set meeting a woman for a drinking man lyrics women seeks men in cochin movies malayalam 2014 full video chat for girls single girls clubs movies unlimited store
Skip to content
Powikszanie czcionki Domylny rozmiar czcionki Pomiejszanie czcionki
Start arrow Autosomalne recesywne arrow Metabolizm Fenyloalaniny

Menu główne

Genetyka

Różne

Metabolizm Fenyloalaniny Utwórz PDF Drukuj Wyślij znajomemu
http://www.milupa.com.pl/

 
Fenyloalanina dla człowieka jest aminokwasem egzogennym, a jej główne źródła stanowią białka pokarmowe. W warunkach fizjologicznych 75 % wchłoniętej do krwiobiegu fenyloalaniny ulega przemianie (hydroksylacji) do aminokwasu tyrozyny w komórkach wątroby
Fenyloalanina dla człowieka jest aminokwasem egzogennym, a jej główne źródła stanowią białka pokarmowe. W warunkach fizjologicznych 75 % wchłoniętej do krwiobiegu fenyloalaniny ulega przemianie (hydroksylacji) do aminokwasu tyrozyny w komórkach wątroby.
Jest to główny szlak przemiany fenyloalaniny w ustroju, który zachodzi w warunkach tlenowych pod obecność wątrobowego enzymu hydroksylazy fenyloalaniny oraz kofaktora tej reakcji - tetrahydrobiopteryny (BH4). Blok przemiany fenyloalaniny do tyrozyny w przebiegu fenyloketonurii jest spowodowany całkowitym lub częściowym niedoborem PAH (Rys. 1).
 
metabolizm.gif
 
Zaburzenie hydroksylacji fenyloalaniny prowadzi do nagromadzenia jej w dużych ilościach we krwi, w płynach ustrojowych oraz ośrodkowym układzie nerwowym (o.u.n.). Nagromadzenie olbrzymich ilości fenyloalaniny w płynie mózgowo-rdzeniowym i tkance nerwowej stanowi podstawową przyczynę uszkodzenia układu nerwowego u chorych nie leczonych, a przejawia się głównie upośledzeniem umysłowym.


Badania mechanizmów oddziaływania wysokich poziomów fenyloalaniny na ośrodkowy układ nerwowy (o.u.n.) stały się możliwe z chwilą stworzenia modelu niedoboru PAH u myszy laboratoryjnych PAH

Patomorfologia i Patofizjologia upośledzenia umysłowego
Badania mechanizmów oddziaływania wysokich poziomów fenyloalaniny na ośrodkowy układ nerwowy (o.u.n.) stały się możliwe z chwilą stworzenia modelu niedoboru PAH u myszy laboratoryjnych PAH.
Jak są przekazywane mutacje?

Fenyloketonuria jest chorobą genetyczną, dziedziczoną od rodziców autosomalnie recesywnie. Oznacza to, że każdy z rodziców na jednym z chromosomów autosomalnych 12-tej pary posiada jedną kopię zmutowanego genu hydroksylazy fenyloalaniny (PAH) - "nieaktywny gen"- i jest nosicielem danej cechy (niedoboru lub braku hydroksylazy fenyloalaniny).
Nie prowadzi to do ujawnienia się choroby (cechy) u nosicieli, ale mogą oni przekazywać cechę tę następnym pokoleniom (swoim dzieciom). Jeżeli potomstwo odziedziczy tylko jeden "nieaktywny gen"  - staje się nosicielem, u niego również nie będą występować objawy niedoboru PAH.
W przypadku gdy dziecko odziedziczy od każdego rodzica po jednej kopii chromosomu 12-tego ze zmutowanym genem PAH, dochodzi do ujawnienia się bloku enzymatycznego niedoboru hydroksylazy fenyloalaniny.

W wyniku przeprowadzonych prac doświadczalnych oraz obserwacji wysnuto hipotezy, pozwalające tłumaczyć mechanizm powstawania upośledzenia umysłowego u osób z PKU, które nie były leczone, były leczone niedostatecznie lub leczenie zakończono z różnych powodów.
W przebiegu hiperfenyloalaninemii spowodowanej niedoborem PAH brane są pod uwagę następujące prawdopodobne mechanizmy strukturalnego oraz  czynnościowego uszkodzenia o.u.n. (bariery krew-mózg):
"    zaburzenia transportu dużych aminokwasów przez barierę krew-mózg w przebiegu hyperfenyloalaninemii we krwi obwodowej
"    obniżenie produkcji neurotransmitterów
"    zaburzenia syntezy i metabolizmu mieliny
Jak są przekazywane mutacje?

Fenyloketonuria jest chorobą genetyczną, dziedziczoną od rodziców autosomalnie recesywnie. Oznacza to, że każdy z rodziców na jednym z chromosomów autosomalnych 12-tej pary posiada jedną kopię zmutowanego genu hydroksylazy fenyloalaniny (PAH) - "nieaktywny gen"- i jest nosicielem danej cechy (niedoboru lub braku hydroksylazy fenyloalaniny).

Od genu do enzymu


W wyniku odczytu prawidłowej informacji z genu PAH i transformacji jej na polecenie syntezy białka powstaje jeden łańcuch (monomer) enzymu PAH, który zawiera 451 aminokwasów. Monomery łącząc się tworzą funkcjonalny enzym PAH. Dokładna liczba podjednostek i struktura trójwymiarowa enzymu nie są znane.
Zmiany w strukturze genu PAH (mutacje) mają znaczący wpływ na niską syntezę, defekt lub brak docelowego produktu, czyli czynnego enzymu. W wyniku mutacji genu hydroksylazy fenyloalaniny ulega zmianie jego struktura, co prowadzi do utraty lub obniżenia jego aktywności. Zmieniony strukturalnie oraz o niskiej aktywności enzym nie spełnia swojej roli w procesie hydroksylacji fenyloalaniny.
 
Mutacje w genie PAH są przyczyną niedoboru PAH i reprezentują stałą jednostkę chorobową z obrazem klinicznym hiperfenyloalaninemii we krwi obwodowej i ośrodkowym układzie nerwowym. Większość z tych mutacji jest ściśle związana z określonymi populacjami. Badania DNA pacjentów z niedoborem PAH umożliwiaj wgląd w molekularne mechanizmy będące podłożem fenotypu hyperfenylalaninemii.
 


Mutacje nowe czy stare?


Od chwili zidentyfikowania pierwszej mutacji w genie PAH baza danych zawierająca informacje dotyczące mutacji w tym genie znacznie się poszerzyła. Obecnie znanych jest ponad 420 mutacji. Występowanie ograniczonej liczby najczęściej spotykanych mutacji w większości populacji sugeruje, że gen PAH niełatwo ulega modyfikacjom oraz że są one przekazywane z pokolenia na pokolenie w niezmienionej postaci.
Z przeprowadzonych przez Flemming'a i Guttler'a w Kopenhadze prac badawczych wynika że np. przodkowie pacjentów z mutacją IVS 12ntl zamieszkiwali okolice położone na zachodnim wybrzeżu Jutlandii. Z wiosek tych ruszały liczne wyprawy duńskich wikingów do wybrzeży Anglii i północno-zachodniej Europy pozostawiając po sobie informację genetyczną.
 
Historycznie i archeologicznie zostało też potwierdzone, że rozkład allela R408W/Htl w Szkocji, Anglii i Francji ściśle jest powiązany z wyprawami i osiedleniem się irlandczyków na tych terenach między III a IV wiekiem n.e. Względnie wysoka częstość występowania allela R408W/Ht2 wśród genetycznie zróżnicowanych narodów słowiańskich, bałtyckich i germańskich sugeruje ekspansję tej mutacji poprzez dyfuzję (przenikanie) demograficzną.
 
Najważniejszą więc rolę w rozpowszechnianiu mutacji PAH odgrywała migracja ludzi a nie selekcja, dlatego zupełnie odmienne mutacje występują obecnie w północnych (R413P) i w południowych (IVS 4ntl) Chinach, rozdzielonych rzeką Yangtze, która stanowiła olbrzymią przeszkodę migracyjną w dawnych czasach.
 
Przytoczone wyżej przykłady są małą częścią prowadzonych badań genealogicznych, historycznych i archeologicznych, na podstawie których opracowano szereg map ilustrujących drogi "migracji" mutacji w genie PAH w skali światowej. Powstały również fizyczne mapy genu PAH lokalizujące każdą z dotychczas znanych mutacji.
 
Czy wszystkie mutacje w genie PAH powodują występowanie PKU u ludzi?


Nie wszystkie mutacje w genie PAH powodują występowanie PKU, część spośród znanych mutacji jest bezobjawowa ("silent"). Pozostałe mutacje powodują podstawowe dla PKU zaburzenie - niedobór enzymu PAH, który prowadzi do wzrostu stężenia fenyloalaniny w surowicy krwi.
Wartości oznaczanych stężeń fenyloalaniny w surowicy krwi u noworodków wyłonionych w przesiewie noworodkowym w kierunku PKU wahają się w szerokich granicach od 6 do > 40 mg/dl (360 do > 2400 µmol/l). Jest to spowodowane różnorodnością dziedziczonych przez dzieci mutacji w genie PAH, które w zróżnicowany sposób ograniczają aktywność hydroksylazy fenyloalaniny. Wyróżnia się trzy grupy mutacji: silne (S), pośrednie (P) i łagodne (Ł).
Znając rodzaj mutacji w genie PAH (genotyp - podłoże genetyczne) można przewidywać ciężkość przebiegu klinicznego fenyloketonurii, czyli jej obraz metaboliczny (fenotyp - przełożenie funkcji genu na obraz chorobowy), inaczej mówiąc korelację genotyp-fenotyp.
 
W przypadku występowania u dziecka silnych mutacji (S+S) można się spodziewać fenotypu fenyloketonurii klasycznej - phe > 20 mg/dl (1200 µmol/l), silnej i pośredniej (S+P) oraz pośrednich (P+P) oczekujemy fenyloketonurii łagodnej - phe 10-20 mg/dl (600-1200 µmol/l) rzadko łagodnej hyperfenyloalninemii, innych wariantów (S+Ł), (P+Ł), (Ł+Ł) przewidujemy łagodną hyperfenyloalaninemię - phe 2-10 mg/dl (120-600 µmol/l) lub fenotyp nieodróżnialny od prawidłowego.
 

Podwyższone stężenie fenyloalaniny - postępowanie terapeutyczne



Po stwierdzeniu u dziecka podwyższonego stężenia fenyloalaniny (hiperfenyloalaninemii) w teście bibułowym (kolorymetrycznym), pobranym w 3 dobie życiapo pełnym obciążeniu dziecka białkiem pokarmowym, rodzice/opiekunowie dziecka otrzymują pisemne wezwanie do ośrodka referencyjnego. W trakcie pierwszej wizyty w specjalistycznej poradni rodzicom/opiekunom dziecka udzielana jest informacja odnośnie istoty podejrzewanej choroby, przyczyn jej występowania, możliwości leczenia.
Wobec istnienia wielu przyczyn hiperfenyloalaniemii: fenyloketonuria, nietypowe postacie fenyloketonurii oraz tyrozynemia, niezbędne jest ich różnicowanie. Taka diagnostyka różnicowa oraz ewentualne wdrożenie leczenia odbywają się w warunkach szpitalnych. W oparciu o wyniki testów diagnostycznych, wykonanych natychmiast po przyjęciu dziecka do oddziału, podejmowana jest decyzja o dalszym leczeniu. W przypadku potwierdzenia niedoboru hydroksylazy fenyloalaniny (fenyloketonuria) wdrażane jest leczenie dietetyczne. Natomiast wobec stwierdzenia innego rodzaju defektu metabolizmu obierane są inne metody lecznicze.
Bożena Didycz
Uniwersytecki Szpital Dziecięcy w Krakowie
Klinika Chorób Dziecięcych
Poradnia Chorób Metabolicznych
Gabinet Fenyloketnurii



 

Ochrona Prawna

piecz_prewencyjna_koksztys.jpg

Zjazdy i seminaria

Zespoły