uk cheap kamagra arimidex dosage for womenaromadexartane secnidazole tablets side effects nymphomax in india antabuse disulfiram pictures benemid probenecid 500mg thyroxine on line sales prednisolone 10mg atacand candesartan cilexetil 8mg order an asthma inhaler uk buy albenza oral viagra online pay by american express mail order cialis canada order zpak canadian pharm support group nitrazepam dosage calculations viagra for less buy alli orlistat online us pharmacy lotrel medication cost levoxyl medication dose sofilex capsules sizes nolvadex side effects for women hydrochlorothiazide online bestellen prednisone eye drops brand viagra without a prescription metformin weight loss diet risperdal without prescription where to buy elimite over the counter accutane overnight silagra 100 mg abana insurance houston cialis online india prevacid vs prilosec nexium citalopram 20 mg dose cialis price vs viagra buy ranitidine bismuth citrate cialis e fegato canadian pharmacy viagra professional viagra 100mg preisvergleich buy metronizadole online paypal cialis generic usa bluemountain pharmacy viagra in farmaciea domperidone dosage and breastfeeding can i take a 20 mg sildenafil every day saroten 10 mg lotemax side effects medication buy brand viagra us yasmine bleeth now diflucan and alcohol floxin drops lotemax 0.5 eye drops price amikacin side effects how much is cialis without insurance divya pharmacy website propecia finasteride tablets cialis dapoxetine generic tryptizol 25 mg adderall gazeta kosovarja numri i fundit polarmeds reviews on garcinia over the counter florinef buy viagra in indonesia xenical orlistat 120mg overseas viagra medameds rapidshare files allopurinol medication until later cialis canadian pahrmcy esomeprazole magnesium 40 mg for sale meclizine medication black cockapoo puppies for sale in ohio sureway construction management ltd differin gel 0.3 savings page walgreens take care clinic sublingual viagra deltasone medication online discount pharmacy from canada alfuzosin hcl er 10 mg tab pfizer viagra sales nasonex side effects dose onlimne pharacy suhagra 100 rx canada feldene gel side effects levitra plus online pravastatin medication for cholesterol anxiety in children natural remedies buy online ode des perfume temazepam buy in line acheter cialis belgique cefalexina bulacan clomid forsale canadian pharmacy northwest cardizem drip sildenafil 120mg walmart soviclor aciclovir tablets 800mg discount health and beauty products dyazide side effects triamterene hctz prescription testosterone cream for men buy ammocillin online paypal dalacin topical solution claravis accutane pregnant pictures femara no prescription canada pharmacy pravachol to lipitorprazosin what is glucotrol glipizideglyprin doxylamine succinate vs diphenhydramine vosteran removal tool v.1.2 nuvigil reviews for ms legal drugs in canada where to buy viagra in singapore potassium deficiency symptoms in people canadian meds world lipitor sale dosage for zyban to quit smoking bactroban nasal ointment generic procalisx reviewed by xenical de roche suhagraat videos dailymotion insulin pump supplies cefaclor side effects doctor ketorolac tromethamine injection dosage rhinathiol promethazine medication buy tetracycline 500 mg for dogs exelon patch treatment pulmicort flexhaler coupons ivermectin for humans side effects neurocet reviews yasmine bleeth photoshoot generic zyprexa available cialis phone allopurinol drug interactions with tylenol brand levitra sales tiotropium pronunciation difference between xenical and lesofat philippines best drugstore makeup how to get real accutane no script zoloft plavix patient assistance forms dutasteride 25mg kamagra for sale buy clonidine online no prescription how can i get my gout meds cheaper amlodipine medication information moduretic amiloride and hydrochlorothiazide indian viagra postal purchase renagel vs renvela healthy man viagra taking a percocet while on celexa side effects of warfarin in the elderly buy norvasc online kamagra site fiable spiriva side effects medication endometrin without prescription cheap azoran no rx what does cialis cost at walgreens mercury drug order online your pharmacy support team catafast powder game olanzapine 10 mg side effects colchicine without rx hyzaar 50 12.5 side effects order amoxicillin from mexico amiloride furosemide metrotab facebook friends edrugstore review how many cialis can i take buy pfizer viagra mark levin viagra proscar side effects finasteride abdominal fat canadian drug pharmacy online viagra cream for women buy lasik water pills 80 mg tamoxifen and antidepressants mometasone cream for eczema ibuprofen 600mg tablets dosage northwest pharmacy canada reviews buy meloxicam buy levitra without script sixol colchicina cialis le moin cher tadalafil tabs 10 von australia kaufen cymbalta medication dosage warfarin coumadin and cranberries xenical orlistat sale uk naproxen vs ibuprofen for inflammatory walgreens employee website employee benefits precose medication for weight loss oxybutynin chloride er side effects ibuprofen 800mg pain medication vand viagra daily cialis is it better offshore no prescription pharmacy laxadin bisacodyl side generic for alesse birth control pills order nitroglycerin kips publishing world website lowcostswith no prescriptionforviagra green line pharmacy venlafaxine side effects hair viagra pay with paypal atenolol side effects weight gain januvia merck assistance metformin hydrochloride extended release 500 mg potassium chloride side effects patients frumil diuretic definition can you take 150 mg viagra topamax medication interactions flagyl forte pharmacy technician job description diflucan yeast infection treatment evista 60 mg side effects parcopa discontinued ralph unicure remedies pvt ltd sildenafil abilify side effects weight gain rualis 20 sildenafila quem fabrica mexitil mexiletine mexitil buy cialis one day receipt valium and alcohol interaction tadapox reviews fifty cheapest 20 mg cialis vasotec contraindications for tpa medicinenet scabies tienda la esquina famosa puerto rico meprate to start period faster diet pills without prescripton best metformina 850 plm zantac side effects uroxatral 10 mg patients definition counterfeit phenergan potassium permanganate uses 100mg viagra price citrate magnesium vidalta bosques de puerto oxybutynin chloride 5 mg tablet estrace 2mg ivf side effects cipralex withdrawal propecia ireland pharmacy technician letter login canadian pharmacy generic viagra metoprolol tartrate side effects leg cramps disgrasil orlistat precio cholesterol lowering diets and recipes cost of propecia ireland ramipril capsules colorsranacid cialis generika deutschland potassium deficiency symptoms women avalide side effects doctor best place to buy online finasteride azithromycin 250 mg for mrsa lisinopril 20 mg efectos secundarios aleve pain medication dosage bactroban ointment buy synthroid 75mcg mastercard forced to orgasm vente tadafil lamictal rash acyclovir ointment 5 side effects where to buy wellbutrin bystolic medication discounts prometrium progesterone coupons buy generic sildenafil australia latisse before and after results pravachol and grapefruit interaction duphaston 10mg losartan side effects losartan potassium robaxin 500 mg methocarbamol buy cheap accutane malaseb pledgets 60ct provigil 200 mg price at walmart lavitra overnight usa benemid probalans percocet side effects percocet addiction viagra suppliers uk cyclidox capsules vs softgels cheap lantus tabletten gegen hautpilzerkrankungen lanoxin 0.25 mg tablet less expensive male viagra pfizer stocks stromectol dose for pinworm pilocarpine hcl side effects prednisona para perros viagra with mastercard finasteride medication 5 mg femara infertility vimax reviews girth alli diet pills cheapest euroclinix opinie aut flovent hfa 44mcg cheap lexapro 20mg lortab side effects itching viagra pills for sale comprar viagra original 1477 finasteride flomist cipla eas no prescription sildenafil citrate pills like viagra 2 5 mg cialis without prescription sertralina efectos a largo plazo del iraplax orlistat 120mg xenical kosovarja gazeta shqiptare tirana chat link software extreme peptides anastrozole lipitor recalls no prescription online lisinopril hctz viagra black yasmin pil perancang noroxine posologie ibuprofene zofran dosage for children with stomach virus buy cialis 5mg online metformin amazon co uk acnelyse ingredients in benadryl aviane side effects mood swings buy cialis south africa obat piroxicam viagra by check kamagra strong benicar generic substitute cytotec next day non prescription prednisone canadian healthcare online drugstore diane ladd and laura dern cialis black 800 mg oxazepam 15mg side effects cb1 weight gain pill reviews colchine medication 6mg no rx online pharmacy azitromycin prazosin minipress for bph diane lane josh brolin canada cialis soft gel buy generic tadalafil online cheap aciclovir pastile prospect seroflo inhaler colospan tablet deals buy nolvadex overnight procalisx reviews for fifty extenze free sample pack no credit card furosemide medication side effects black market estrogen pfizer viagra coupon mobicool mobile refrigeration units cialis at discount minimum age for taking viagra order pills for chymedia cheap cialis online usa ramipril 10mg images viagra 50mg vs 100mg flagyl canada crestor price walmart cefadroxil 500 mg capsule tev betnovate cream side effects sotalol medication for dogs meds without a percription levitra 20mg pills vrdrug reviews zofran odt 4mg price astromenda uninstall.exe buy atorvastatin 20mg bystolic no prescription where to buy obagi tretinoin online 1drugstore online warning signs cataflam 50 mg online pharmacy cod levitra online ordering pharmacy rx one reviews diltiazem hydrochloride buy generic sildenafil serta icomfort insight mattress mirtazapine effects on psa cialis with dapoxetine 80mg lopressor medication dose duphaston side effects on fetus 200 mg cialis overnight shipping ranitidine for infants how long to work glucovance 5 500 espanol finax tablets on sale what is prandin 2mg forpravachol how to make viagra more effective gnc ed pills free novolog flexpen coupon kemadrin 5mg hydrocodone where can i get prednisone buy cheap online aciclovir forzest reviews duphalac syrup insulin glargine generic name amphetamine dextroamphetamine vs amphetamine salts discount code for all pills shop eulexin schering plough healthcare products inc amoxicillin for cats buy viagra without a prescription farmacia on line tadalafil best drugstore diet pills lamictal side effects weight gain headaches canadian pharmacy no prescriptions domperidone without a perscription amitriptyline ohne rezept bestellen richmond indoor paintball lamisil prescription pravachol 40mg price online drug store without prescription donepezil hcl 10mg tablet nizagara ingredients propranolol for anxiety treatment sumycin 500 mg naproxen meloxicam 7 5 information on clozapine medicationcoderedmalecolchicine cymbalta side effects in women flagyl and alcohol how long to wait 24 hour medstore pinamox uses for coconut buspirone hcl 15mg reviews stanozolol for dogs minomycin information systems buy finpecia india cipro antibiotics side effects canada glipazide viagra for women price acquista cialis generico online trazodone for insomnia side effects cholesterol lowering diet foods 222 pills from canada drug superstore prozac uses and side effects depression xanax alprazolam dosage skelaxin side effects in elderly buy arimidex 1 mg generic sildenafil citrate dapoxetine ventolin dosage for children byetta and gastric dumping online pharmency kamagra chewable marcos feliciano bactrim and alcoholic beverages how to order sildenafilo without persci viagra tablet information in hindi 100 misoprostol from canada metrogel for rosacea price real viagra for sale online 178 pulmicort respules erexin maximum male strength by age cheap generic cialis in uk arcoxia 120 mg tablets caja con 7 leponex tableta dejstvo surutke alphagan ophthalmic solution cost inhaler purchase united states haldol decanoate package insert furadonin wikipedia enfurosemide acyclovir and pregnancy category eldepryl medication for anxiety advantage real estate tuscaloosa septra india voltaren gel price buy 5 mg cialis pills online benemid contraindications for nitroglycerin acomplia 20mg tablets colchicine 0.6 mg tablet wsw rx health drugs viagra paxil withdrawal symptoms length nuvigil reviews tadalafil 10mg avana skyway apartments san jose eszopiclone lunesta seroquel medication for sleeping sildenafil 100mg tablet what is vermox liquor lidoderm patch discount coupons xenical side effects palpitations albuterol for sale promethazine on line cytoxan and taxotere combination long term side effects viagra prescription cost chlamydia treatment antibiotics for sale viagra side effects alcohol ebay viagra for sale online zithromax and alcohol side effects lesofat vs xenical weight canadian pharmacy for womans viagra regenon 25mg sertraline sildenafil citrate 100mg tab side effect advair 50 00 coupon warfarin diet restrictions buy malegra 5mg tadalafil generic lotrel generic available ropinirole hcl 0.5mg tab cialis sales united states vagiral ovulos acromona buy generic viagra from india viramune 200mg morphine buy viagra super active online amoxal amozon order prednisone without rx over the counter inhaler doxazosin 8 mg tablets onlind hyrdodiuril nitrazepam dosage of aspirin alli weight loss adalat side effects nifedipine furosemide medication pill identification vytorin generic simvastatin
Skip to content
Powikszanie czcionki Domylny rozmiar czcionki Pomiejszanie czcionki
Start arrow Autosomalne recesywne arrow Metabolizm Fenyloalaniny

Menu główne



Metabolizm Fenyloalaniny Utwórz PDF Drukuj Wyślij znajomemu

Fenyloalanina dla człowieka jest aminokwasem egzogennym, a jej główne źródła stanowią białka pokarmowe. W warunkach fizjologicznych 75 % wchłoniętej do krwiobiegu fenyloalaniny ulega przemianie (hydroksylacji) do aminokwasu tyrozyny w komórkach wątroby
Fenyloalanina dla człowieka jest aminokwasem egzogennym, a jej główne źródła stanowią białka pokarmowe. W warunkach fizjologicznych 75 % wchłoniętej do krwiobiegu fenyloalaniny ulega przemianie (hydroksylacji) do aminokwasu tyrozyny w komórkach wątroby.
Jest to główny szlak przemiany fenyloalaniny w ustroju, który zachodzi w warunkach tlenowych pod obecność wątrobowego enzymu hydroksylazy fenyloalaniny oraz kofaktora tej reakcji - tetrahydrobiopteryny (BH4). Blok przemiany fenyloalaniny do tyrozyny w przebiegu fenyloketonurii jest spowodowany całkowitym lub częściowym niedoborem PAH (Rys. 1).
Zaburzenie hydroksylacji fenyloalaniny prowadzi do nagromadzenia jej w dużych ilościach we krwi, w płynach ustrojowych oraz ośrodkowym układzie nerwowym (o.u.n.). Nagromadzenie olbrzymich ilości fenyloalaniny w płynie mózgowo-rdzeniowym i tkance nerwowej stanowi podstawową przyczynę uszkodzenia układu nerwowego u chorych nie leczonych, a przejawia się głównie upośledzeniem umysłowym.

Badania mechanizmów oddziaływania wysokich poziomów fenyloalaniny na ośrodkowy układ nerwowy (o.u.n.) stały się możliwe z chwilą stworzenia modelu niedoboru PAH u myszy laboratoryjnych PAH

Patomorfologia i Patofizjologia upośledzenia umysłowego
Badania mechanizmów oddziaływania wysokich poziomów fenyloalaniny na ośrodkowy układ nerwowy (o.u.n.) stały się możliwe z chwilą stworzenia modelu niedoboru PAH u myszy laboratoryjnych PAH.
Jak są przekazywane mutacje?

Fenyloketonuria jest chorobą genetyczną, dziedziczoną od rodziców autosomalnie recesywnie. Oznacza to, że każdy z rodziców na jednym z chromosomów autosomalnych 12-tej pary posiada jedną kopię zmutowanego genu hydroksylazy fenyloalaniny (PAH) - "nieaktywny gen"- i jest nosicielem danej cechy (niedoboru lub braku hydroksylazy fenyloalaniny).
Nie prowadzi to do ujawnienia się choroby (cechy) u nosicieli, ale mogą oni przekazywać cechę tę następnym pokoleniom (swoim dzieciom). Jeżeli potomstwo odziedziczy tylko jeden "nieaktywny gen"  - staje się nosicielem, u niego również nie będą występować objawy niedoboru PAH.
W przypadku gdy dziecko odziedziczy od każdego rodzica po jednej kopii chromosomu 12-tego ze zmutowanym genem PAH, dochodzi do ujawnienia się bloku enzymatycznego niedoboru hydroksylazy fenyloalaniny.

W wyniku przeprowadzonych prac doświadczalnych oraz obserwacji wysnuto hipotezy, pozwalające tłumaczyć mechanizm powstawania upośledzenia umysłowego u osób z PKU, które nie były leczone, były leczone niedostatecznie lub leczenie zakończono z różnych powodów.
W przebiegu hiperfenyloalaninemii spowodowanej niedoborem PAH brane są pod uwagę następujące prawdopodobne mechanizmy strukturalnego oraz  czynnościowego uszkodzenia o.u.n. (bariery krew-mózg):
"    zaburzenia transportu dużych aminokwasów przez barierę krew-mózg w przebiegu hyperfenyloalaninemii we krwi obwodowej
"    obniżenie produkcji neurotransmitterów
"    zaburzenia syntezy i metabolizmu mieliny
Jak są przekazywane mutacje?

Fenyloketonuria jest chorobą genetyczną, dziedziczoną od rodziców autosomalnie recesywnie. Oznacza to, że każdy z rodziców na jednym z chromosomów autosomalnych 12-tej pary posiada jedną kopię zmutowanego genu hydroksylazy fenyloalaniny (PAH) - "nieaktywny gen"- i jest nosicielem danej cechy (niedoboru lub braku hydroksylazy fenyloalaniny).

Od genu do enzymu

W wyniku odczytu prawidłowej informacji z genu PAH i transformacji jej na polecenie syntezy białka powstaje jeden łańcuch (monomer) enzymu PAH, który zawiera 451 aminokwasów. Monomery łącząc się tworzą funkcjonalny enzym PAH. Dokładna liczba podjednostek i struktura trójwymiarowa enzymu nie są znane.
Zmiany w strukturze genu PAH (mutacje) mają znaczący wpływ na niską syntezę, defekt lub brak docelowego produktu, czyli czynnego enzymu. W wyniku mutacji genu hydroksylazy fenyloalaniny ulega zmianie jego struktura, co prowadzi do utraty lub obniżenia jego aktywności. Zmieniony strukturalnie oraz o niskiej aktywności enzym nie spełnia swojej roli w procesie hydroksylacji fenyloalaniny.
Mutacje w genie PAH są przyczyną niedoboru PAH i reprezentują stałą jednostkę chorobową z obrazem klinicznym hiperfenyloalaninemii we krwi obwodowej i ośrodkowym układzie nerwowym. Większość z tych mutacji jest ściśle związana z określonymi populacjami. Badania DNA pacjentów z niedoborem PAH umożliwiaj wgląd w molekularne mechanizmy będące podłożem fenotypu hyperfenylalaninemii.

Mutacje nowe czy stare?

Od chwili zidentyfikowania pierwszej mutacji w genie PAH baza danych zawierająca informacje dotyczące mutacji w tym genie znacznie się poszerzyła. Obecnie znanych jest ponad 420 mutacji. Występowanie ograniczonej liczby najczęściej spotykanych mutacji w większości populacji sugeruje, że gen PAH niełatwo ulega modyfikacjom oraz że są one przekazywane z pokolenia na pokolenie w niezmienionej postaci.
Z przeprowadzonych przez Flemming'a i Guttler'a w Kopenhadze prac badawczych wynika że np. przodkowie pacjentów z mutacją IVS 12ntl zamieszkiwali okolice położone na zachodnim wybrzeżu Jutlandii. Z wiosek tych ruszały liczne wyprawy duńskich wikingów do wybrzeży Anglii i północno-zachodniej Europy pozostawiając po sobie informację genetyczną.
Historycznie i archeologicznie zostało też potwierdzone, że rozkład allela R408W/Htl w Szkocji, Anglii i Francji ściśle jest powiązany z wyprawami i osiedleniem się irlandczyków na tych terenach między III a IV wiekiem n.e. Względnie wysoka częstość występowania allela R408W/Ht2 wśród genetycznie zróżnicowanych narodów słowiańskich, bałtyckich i germańskich sugeruje ekspansję tej mutacji poprzez dyfuzję (przenikanie) demograficzną.
Najważniejszą więc rolę w rozpowszechnianiu mutacji PAH odgrywała migracja ludzi a nie selekcja, dlatego zupełnie odmienne mutacje występują obecnie w północnych (R413P) i w południowych (IVS 4ntl) Chinach, rozdzielonych rzeką Yangtze, która stanowiła olbrzymią przeszkodę migracyjną w dawnych czasach.
Przytoczone wyżej przykłady są małą częścią prowadzonych badań genealogicznych, historycznych i archeologicznych, na podstawie których opracowano szereg map ilustrujących drogi "migracji" mutacji w genie PAH w skali światowej. Powstały również fizyczne mapy genu PAH lokalizujące każdą z dotychczas znanych mutacji.
Czy wszystkie mutacje w genie PAH powodują występowanie PKU u ludzi?

Nie wszystkie mutacje w genie PAH powodują występowanie PKU, część spośród znanych mutacji jest bezobjawowa ("silent"). Pozostałe mutacje powodują podstawowe dla PKU zaburzenie - niedobór enzymu PAH, który prowadzi do wzrostu stężenia fenyloalaniny w surowicy krwi.
Wartości oznaczanych stężeń fenyloalaniny w surowicy krwi u noworodków wyłonionych w przesiewie noworodkowym w kierunku PKU wahają się w szerokich granicach od 6 do > 40 mg/dl (360 do > 2400 µmol/l). Jest to spowodowane różnorodnością dziedziczonych przez dzieci mutacji w genie PAH, które w zróżnicowany sposób ograniczają aktywność hydroksylazy fenyloalaniny. Wyróżnia się trzy grupy mutacji: silne (S), pośrednie (P) i łagodne (Ł).
Znając rodzaj mutacji w genie PAH (genotyp - podłoże genetyczne) można przewidywać ciężkość przebiegu klinicznego fenyloketonurii, czyli jej obraz metaboliczny (fenotyp - przełożenie funkcji genu na obraz chorobowy), inaczej mówiąc korelację genotyp-fenotyp.
W przypadku występowania u dziecka silnych mutacji (S+S) można się spodziewać fenotypu fenyloketonurii klasycznej - phe > 20 mg/dl (1200 µmol/l), silnej i pośredniej (S+P) oraz pośrednich (P+P) oczekujemy fenyloketonurii łagodnej - phe 10-20 mg/dl (600-1200 µmol/l) rzadko łagodnej hyperfenyloalninemii, innych wariantów (S+Ł), (P+Ł), (Ł+Ł) przewidujemy łagodną hyperfenyloalaninemię - phe 2-10 mg/dl (120-600 µmol/l) lub fenotyp nieodróżnialny od prawidłowego.

Podwyższone stężenie fenyloalaniny - postępowanie terapeutyczne

Po stwierdzeniu u dziecka podwyższonego stężenia fenyloalaniny (hiperfenyloalaninemii) w teście bibułowym (kolorymetrycznym), pobranym w 3 dobie życiapo pełnym obciążeniu dziecka białkiem pokarmowym, rodzice/opiekunowie dziecka otrzymują pisemne wezwanie do ośrodka referencyjnego. W trakcie pierwszej wizyty w specjalistycznej poradni rodzicom/opiekunom dziecka udzielana jest informacja odnośnie istoty podejrzewanej choroby, przyczyn jej występowania, możliwości leczenia.
Wobec istnienia wielu przyczyn hiperfenyloalaniemii: fenyloketonuria, nietypowe postacie fenyloketonurii oraz tyrozynemia, niezbędne jest ich różnicowanie. Taka diagnostyka różnicowa oraz ewentualne wdrożenie leczenia odbywają się w warunkach szpitalnych. W oparciu o wyniki testów diagnostycznych, wykonanych natychmiast po przyjęciu dziecka do oddziału, podejmowana jest decyzja o dalszym leczeniu. W przypadku potwierdzenia niedoboru hydroksylazy fenyloalaniny (fenyloketonuria) wdrażane jest leczenie dietetyczne. Natomiast wobec stwierdzenia innego rodzaju defektu metabolizmu obierane są inne metody lecznicze.
Bożena Didycz
Uniwersytecki Szpital Dziecięcy w Krakowie
Klinika Chorób Dziecięcych
Poradnia Chorób Metabolicznych
Gabinet Fenyloketnurii


Ochrona Prawna


Zjazdy i seminaria