sibutramine containing diet pills tretinoin cream usp 0.025 for wrinkles irbesartan hydrochlorothiazide 300/25mg online rimadyl 100mg chewable side effects beconase nasal spray nostril seroflo multi haler 250seroquel digoxina 0 25 movies what is acnelyse cream accutane 20mg bestellen rezeptfrei finistride 5mg without pescription cholesterol numbers explained buy keflex no script get viagra with no prescription chlamydia pictures flucomed 150mg clomid gabapentin fast delivery yasmine hamdan hal buy metformin in united states raymeds reviews on 50 oracef 250mg diabecon dosage calculator buy cialis online with prescription who can subscribe viagra dipthen clomiphene citrate albenza dosage for tapeworm carbimazole side effects ibuprofen 800mg tablets vicodin pictures ceftin antibiotic dose doctorcelebrex kamagra cialis mail order vicadin from india microcidal 125mg equals abilify generic available weight loss orlistat medical fl benadryl and pregnancy and safety mirtazapine medication for sedation glipizide er 10mg watson where can i buy clomid tablets zovirax acyclovir ointment 5 super lavetra 150mg viagra cheap accutane from india buy dapoxetine online cheap flomax no prescription tizanidine side effects depression asthma attack without inhaler cialis online nabp vendita online pillole per cartellagine letrozole ovulation and iui where can i buy a real viagra lasix delivered overnight letrozole without prescription best price for viagra 100mg canadaian pharmacy for nizagara cheap viagra europa cephalexin 500 side effects buy cipro online discreetly tofranil pm reviews carprofen for dogs dosage duetact contraindications for tpa intravenous morphine sulfate side effects progesterone pills side effects sildenafil citrate 100mg for sale eviagra test diamox side effects forum crestor price singapore best price for cialis in usa lexapro side effects for men lasix online overnight nizoral pills therapy notes benemid classification system brand viagra online pharmacy asthma action plan for schools buspar side effects buspar medication what is tiotropium bromide spiriva viagra ads on xm radio i have bay viagra potassium permanganate water treatment periactin medication for migraines where can i buy fucidin cream valtrex dosage for cold sores reviews artane side effects trihexyphenidyl brand biorezonanta magnetica pitesti valium withdrawal side effects latisse md beauty mojo cypli pharmacy how much is viagra with a prescription clonidine 0.2mg where to buy gupisone 5mg actos pioglitazone medication detrol side effects how to buy finasteride ivermectin for humans clomid 100mg uk medrol side effects weight gain tryptizol 10mg uses mobicool mini fridge f 15 eagle fucidin hydrocortisone 1 no presciption canadian viagra cialis 5mg filmtabletten ohne rezept wellbutrin withdrawal side effects wellbutrin xl buy roaccutane online lotemax eye drops dosage canadian pharmacy american shield fast no rx meds kemadrin tablets at walmart spiriva information capsule tabletten zum abnehmen im estrace 1mg reviews cialis direct mexico cozaar generic formcrestor where to buy citolopram in canada dyazide no prescription pharmacy sofilex wiki answerssoftware lamisil cream price philippines buy viagra online debit card free samples viagra for women doxazosin mesylate 4 mg tab difference between propecia and generic tryptizol information now viagra or cialis cheap decadron cheap quick ship cialis no prescription what is etodolac 400 mg dose metformina efectos adversos de la depo provera and pregnancy symptoms no perscription generic robaxin viagra products viagra online aus usa kaufen how to use cytotec 200mg for abortion dianabol side effects drug diflucan 150 mg duphaston medicine purpose viagro buy latisse reviews eyebrows rocket raccoon gun generic starlix side effects generic levitra 20mg cialis to my door without perscription lopid 600 mg triglycerides celexa side effects in women oxybutynin side effects doctor ranigast skutki uboczne po lamisil side effects treatment synthroid side effects synthroid dosage buy valtrexin usa buying viagra over internet signs of digoxin toxicity level acheter cialis en ligne canada online generic viagra canada clindamycin hcl 150 mg caps and alcohol pfizer viagra coupon is plavix generic yet google zepose tablets tetracycline shortage 2012 weather for medyka poland vidalta bosques caducifolios contrave side effects lisinopril dosage and administration alesse 28 birth control generic namealeve frases de futbol femenino buy cialis in pakistan us online pharmacy overnight delivery online prescriptions brandcialis where to hydrocoide dynamogen syrup of ipecac xylocaine jelly 2 cialis subscriptions erlamycetin plush percocet 5 325 information finasteride worldwide shipping dynamogen drug identification sito sicuro per comprare viagra 110 rxdrugstore site ancestry virectin dosage website to buy risperdone pilocarpine hcl ophthalmic solution lantus solostar side effects grifulvin v micro 500 percocet withdrawal timeline but venlafaxine xr canada ordering zofran clomid 50mg tablets microcidal molecules and compounds can i buy viagra in amsterdam 1drugstore online cyrux misoprostol 200mg equals metazole tablets on sale ativan vs xanax benoquin cream 40 depigmentation cream dove posso acquistare cialis generico who has the cheapest clonazepam online come sono le scatole dei viagra cialis 5mg avaliable on line purchase lasixs medicine manufacturer epamin fenitoina generic propecia online amex buy metformin amazon buy online tadalafil pharmacy from uk benicar medication coupons propranolol for migraines dosage vigora tablet use in hindi androfin reviews for 50 confidex ingredients in marshmallows pharmacie de garde luxembourg alfuzosin hydrochloride brand name canadian viagra paypal cafergot pb ed hardy online india zithromax side effects in toddlers medrol without prescription no prescription cialis paypal accepted ivermectin for dogs 1.87 real brand viagra no prescription diovan hct medication cheap levitra on line in the uk aviane birth control pill where to buy valium tempo dazione del viagra sandoz antibiotics and alcohol side effects minocycline side effects medication best price on viagra 100mg dapoxetine fda approved exocin eye dropsextenze citaloprem night or morning avana at the rim san antonio free triamterene lagatrim tablets with keyboards craigslist canada viagra citalopram hbr 20 mg weight gain fluconazole side effects in infants free cialis sample pack canada doxylamine succinate ketoconazole cream thyroxine for dogs what is it terbutaline dosage preterm labor buy canadian viagra online optimum wait for cialis to work terbinafine hydrochloride cream 1 for ringworm provera 10mg information aviane birth control pills pregnancy nuvigil reviews forum low cost lavitra cymbalta philippines cefalexina 500 mg uses purchase maxalt tablets on line prevacid vs prilosec side effects prazosin hcl 5 mg synthroid without script online order of cialis from india betnovate n cream buy onlinebiorezonanta clenbuterol side effects tablets where to buy viagra in pretoria 31 viagra price in malaysia drug test effexor xr no prescription minoxidil for women does it work anxiety and depression in teens voltaren gel coupon card obetrol adhd drugs walgreens employee website company no rx needed cialis cheap viagra from canada medco mail order prescriptions cialis 36 hour pill letrozole ovulation day avana at the rim reviews cheapest online cialis buy candy echeck citalopram hbr 20 mg side effects catafast medicine dictionary indomethacin 25mg and alcohol instant erection products in canada inexpensive viagra online viagra available bangalore eshop misoprostol rezeptfrei kaufen xanax dosages available buspirone and alcohol side effects orlistat side effects xenical buy inderal mastercard celebrex para que sirve what is parafortan tabs bupropion side effects memory levoxyl recall 2014 ativan dosage information nexium no prescription pil cytotec di farmasi buy prozac online without prescription feldene 20mg piroxicam cialis generics robaxin for dogs dose fluconazole tablet usp 150 mg organique acai berry price pharmacydrugdrugstore in canada discounts for sildenafil cheep no prescription cialis pharmacy femera airmail insurance adjuster jobs cefabiot suspension training salibet ointment for shingles elocom crema prospect budesonide drug side effects cialis in south africa viagra purchase usa glucovance patient assistance programgpchealth albedazole no script brand viagra pills super avana levitra wirkung cefaclor capsules 500mg buy single viagra elavil side effects medication esomeprazole sodium vs esomeprazole magnesium pharmacy support group baristanet montclair nj police officers navidoxine medicine cabinets prevacid solutab 30 mg std meds for sale citalopram 20 mg street value puretone hearing aids az original viagra in india terramicina oftalmica dosis can i go to a minute clinic for viagra trivita sublingual b12 side effects podofilox gel for sale flurazepam hcl capsulefuradonin adalat latest episode xalatan generic vs brand flagyl and cipro side effects overseas promethazine codeine cheap spironolactone buy kamagra with paypal spiriva inhaler printable coupons vicodin overdose side effects prednisone with paypal antibiotics for urinary tract infections in men kostenlose viagra tester no prescription nexium buy cheap cealis using pay pal kegunaan obat grathazon ginseng prices 2013 topamax medication side effects desogen generic brands can i take diflucan during pregnancy 24 7 pharmacy inderal prednisone and alcohol leponex tabletexpress ed medication samples clindamycin phosphate and benzoyl peroxide gel viagra gel online pharmacy alcohol and cialis mixing accutane birth defects after useaceon nexium coupons rebates viagra no prescription online pharmacy clindamycin side effects mobicox 15 mg mexico cheap good viagra uk inderal medication dosage mail highmark mk clomid and twins chances sildenafil 100mg dapoxetine 60mg cancer de la prostata sintomas sildenafil soft tablets cheap dapsone 100 mg tamoxifen citrate for sale che sono le sildenafil doc malaria pills online no prescription frumil tabs for bass buy isotretinoin uk buy viagra 100mg uk how can i buy viagra in toronto ontario zyvoxid pret a manger getpharma uk insurance adjuster jobs in oklahoma claritin ingredients antihistamine pharmacy world canada reviews canesoral side effects get 800 mg gabapentin online meclizine hydrochloride for dogs where can i buy cialis online safely macrobid and breastfeeding side effects medicines from mexico cialis shipping to ireland finasteride side effects for women buspar reviews weight gain quand le cialis ne fait plus rien actos generic effexor and weight loss forum fucidin cream leo 150 mg clomid twins subutex suboxone differences www1stlevitra pharmacy cheap single viagra pills ranitidine medication information medication synthroid side effects cialis malta buy spironolactone no prescription differin gel 0.3 where compagny for combivent what is the average price for viagra canadian vicoprofen voltaren gel side effects diarrhea medyka ukraine international airlines lidoderm lidocaine patch price what is finpecia tablets order cialis online using flex kwikmed viagra viagra 100mg kaina 10 tablet enalapril for dogs with enlarged heart erythromycin topical order bay cheap drugs online zolpidem tartrate 10 mg tablet side effects westhroid medication cost duloxetine dr 60mg capsules lasix over the counter thyroxine side effects medication lisinopril dosage for high blood pressure kips publication world buy cialis brand online fincar finasteride online canada over the counter flagyl substitute vimax malaysia branch acticin to buy online from canadian co professional viagra prostata agrandada tratamiento natural levitra patent expiration date rxdiler storehouserxeuroperxhealthrxlist lamisil cream for toenail fungus pentrexyl ampicillin renagel medication 800 atenolol side effects medication forum generique du viagra sans ordonnance meclizine 12.5mg tablets otc where can i buy viagra in low quantity terbutaline dosages pravachol generic cost where to buy provera eulexin flutamide pcos weight apodefil sildenafil 50 mg does aetna pay for cialis fasigyn 500mg tablets singulair medication drug buy sildenafil no prescription cialis ireland clopidogrel mechanism of action adp nolvadex dosage bodybuilding vytorin cholesterol drug coupon solupred sans ordonnance how much does nexium cost at walmart taking cialis with viagra pyridium from mexico para que sirve amantadina clorfenamina paracetamol most reliable canadian pharmacy propranolol la dosage for anxiety prednisona efectos adversos del cytotec sin receta puerto rico nexium generic date overdose of ranitidine for infantsrapharmacy viagra online paypal flomist nasal spray for allergies order ciprofloxacin online swedish testosterone cream buy cialis online in great britain novolog flexpen coupon free propecia online amex can i get soma with out the rx buy tadalafil australia mexican steroids pharmacy cialis delivered switzerland fedex viagra overnight valtrex dosage for herpes zoster insulin pump cases xenical roche buy online vibramycin vs doxycycline hyclate mebendazole for sale prednisolone sod phos 15mg 5ml sol cialis 20mg original does b6 and unisom for morning sickness atacand candesartan cilexetil side effects wellbutrin online is viamedic legitimate hydrea capsules hydroxyurea ibuprofen 800mg side effects and alcohol buy accutane online reviews flexidol tablet reviews lamisil cream treatment chocolate cockapoo puppies for sale in michigan aldara cream warts treatment price tylenol pm ingredients acetaminophen celecoxib capsules 100mg aldactone 25mg how long studied how much toradol for migraines tesco cialis nizoral shampoo reviews treatment order z pack online no prescription tabletten zum abnehmen lotrel generic equivalent purchasing propranolol
Skip to content
Powikszanie czcionki Domylny rozmiar czcionki Pomiejszanie czcionki
Start arrow Autosomalne recesywne arrow Metabolizm Fenyloalaniny

Menu główne



Metabolizm Fenyloalaniny Utwórz PDF Drukuj Wyślij znajomemu

Fenyloalanina dla człowieka jest aminokwasem egzogennym, a jej główne źródła stanowią białka pokarmowe. W warunkach fizjologicznych 75 % wchłoniętej do krwiobiegu fenyloalaniny ulega przemianie (hydroksylacji) do aminokwasu tyrozyny w komórkach wątroby
Fenyloalanina dla człowieka jest aminokwasem egzogennym, a jej główne źródła stanowią białka pokarmowe. W warunkach fizjologicznych 75 % wchłoniętej do krwiobiegu fenyloalaniny ulega przemianie (hydroksylacji) do aminokwasu tyrozyny w komórkach wątroby.
Jest to główny szlak przemiany fenyloalaniny w ustroju, który zachodzi w warunkach tlenowych pod obecność wątrobowego enzymu hydroksylazy fenyloalaniny oraz kofaktora tej reakcji - tetrahydrobiopteryny (BH4). Blok przemiany fenyloalaniny do tyrozyny w przebiegu fenyloketonurii jest spowodowany całkowitym lub częściowym niedoborem PAH (Rys. 1).
Zaburzenie hydroksylacji fenyloalaniny prowadzi do nagromadzenia jej w dużych ilościach we krwi, w płynach ustrojowych oraz ośrodkowym układzie nerwowym (o.u.n.). Nagromadzenie olbrzymich ilości fenyloalaniny w płynie mózgowo-rdzeniowym i tkance nerwowej stanowi podstawową przyczynę uszkodzenia układu nerwowego u chorych nie leczonych, a przejawia się głównie upośledzeniem umysłowym.

Badania mechanizmów oddziaływania wysokich poziomów fenyloalaniny na ośrodkowy układ nerwowy (o.u.n.) stały się możliwe z chwilą stworzenia modelu niedoboru PAH u myszy laboratoryjnych PAH

Patomorfologia i Patofizjologia upośledzenia umysłowego
Badania mechanizmów oddziaływania wysokich poziomów fenyloalaniny na ośrodkowy układ nerwowy (o.u.n.) stały się możliwe z chwilą stworzenia modelu niedoboru PAH u myszy laboratoryjnych PAH.
Jak są przekazywane mutacje?

Fenyloketonuria jest chorobą genetyczną, dziedziczoną od rodziców autosomalnie recesywnie. Oznacza to, że każdy z rodziców na jednym z chromosomów autosomalnych 12-tej pary posiada jedną kopię zmutowanego genu hydroksylazy fenyloalaniny (PAH) - "nieaktywny gen"- i jest nosicielem danej cechy (niedoboru lub braku hydroksylazy fenyloalaniny).
Nie prowadzi to do ujawnienia się choroby (cechy) u nosicieli, ale mogą oni przekazywać cechę tę następnym pokoleniom (swoim dzieciom). Jeżeli potomstwo odziedziczy tylko jeden "nieaktywny gen"  - staje się nosicielem, u niego również nie będą występować objawy niedoboru PAH.
W przypadku gdy dziecko odziedziczy od każdego rodzica po jednej kopii chromosomu 12-tego ze zmutowanym genem PAH, dochodzi do ujawnienia się bloku enzymatycznego niedoboru hydroksylazy fenyloalaniny.

W wyniku przeprowadzonych prac doświadczalnych oraz obserwacji wysnuto hipotezy, pozwalające tłumaczyć mechanizm powstawania upośledzenia umysłowego u osób z PKU, które nie były leczone, były leczone niedostatecznie lub leczenie zakończono z różnych powodów.
W przebiegu hiperfenyloalaninemii spowodowanej niedoborem PAH brane są pod uwagę następujące prawdopodobne mechanizmy strukturalnego oraz  czynnościowego uszkodzenia o.u.n. (bariery krew-mózg):
"    zaburzenia transportu dużych aminokwasów przez barierę krew-mózg w przebiegu hyperfenyloalaninemii we krwi obwodowej
"    obniżenie produkcji neurotransmitterów
"    zaburzenia syntezy i metabolizmu mieliny
Jak są przekazywane mutacje?

Fenyloketonuria jest chorobą genetyczną, dziedziczoną od rodziców autosomalnie recesywnie. Oznacza to, że każdy z rodziców na jednym z chromosomów autosomalnych 12-tej pary posiada jedną kopię zmutowanego genu hydroksylazy fenyloalaniny (PAH) - "nieaktywny gen"- i jest nosicielem danej cechy (niedoboru lub braku hydroksylazy fenyloalaniny).

Od genu do enzymu

W wyniku odczytu prawidłowej informacji z genu PAH i transformacji jej na polecenie syntezy białka powstaje jeden łańcuch (monomer) enzymu PAH, który zawiera 451 aminokwasów. Monomery łącząc się tworzą funkcjonalny enzym PAH. Dokładna liczba podjednostek i struktura trójwymiarowa enzymu nie są znane.
Zmiany w strukturze genu PAH (mutacje) mają znaczący wpływ na niską syntezę, defekt lub brak docelowego produktu, czyli czynnego enzymu. W wyniku mutacji genu hydroksylazy fenyloalaniny ulega zmianie jego struktura, co prowadzi do utraty lub obniżenia jego aktywności. Zmieniony strukturalnie oraz o niskiej aktywności enzym nie spełnia swojej roli w procesie hydroksylacji fenyloalaniny.
Mutacje w genie PAH są przyczyną niedoboru PAH i reprezentują stałą jednostkę chorobową z obrazem klinicznym hiperfenyloalaninemii we krwi obwodowej i ośrodkowym układzie nerwowym. Większość z tych mutacji jest ściśle związana z określonymi populacjami. Badania DNA pacjentów z niedoborem PAH umożliwiaj wgląd w molekularne mechanizmy będące podłożem fenotypu hyperfenylalaninemii.

Mutacje nowe czy stare?

Od chwili zidentyfikowania pierwszej mutacji w genie PAH baza danych zawierająca informacje dotyczące mutacji w tym genie znacznie się poszerzyła. Obecnie znanych jest ponad 420 mutacji. Występowanie ograniczonej liczby najczęściej spotykanych mutacji w większości populacji sugeruje, że gen PAH niełatwo ulega modyfikacjom oraz że są one przekazywane z pokolenia na pokolenie w niezmienionej postaci.
Z przeprowadzonych przez Flemming'a i Guttler'a w Kopenhadze prac badawczych wynika że np. przodkowie pacjentów z mutacją IVS 12ntl zamieszkiwali okolice położone na zachodnim wybrzeżu Jutlandii. Z wiosek tych ruszały liczne wyprawy duńskich wikingów do wybrzeży Anglii i północno-zachodniej Europy pozostawiając po sobie informację genetyczną.
Historycznie i archeologicznie zostało też potwierdzone, że rozkład allela R408W/Htl w Szkocji, Anglii i Francji ściśle jest powiązany z wyprawami i osiedleniem się irlandczyków na tych terenach między III a IV wiekiem n.e. Względnie wysoka częstość występowania allela R408W/Ht2 wśród genetycznie zróżnicowanych narodów słowiańskich, bałtyckich i germańskich sugeruje ekspansję tej mutacji poprzez dyfuzję (przenikanie) demograficzną.
Najważniejszą więc rolę w rozpowszechnianiu mutacji PAH odgrywała migracja ludzi a nie selekcja, dlatego zupełnie odmienne mutacje występują obecnie w północnych (R413P) i w południowych (IVS 4ntl) Chinach, rozdzielonych rzeką Yangtze, która stanowiła olbrzymią przeszkodę migracyjną w dawnych czasach.
Przytoczone wyżej przykłady są małą częścią prowadzonych badań genealogicznych, historycznych i archeologicznych, na podstawie których opracowano szereg map ilustrujących drogi "migracji" mutacji w genie PAH w skali światowej. Powstały również fizyczne mapy genu PAH lokalizujące każdą z dotychczas znanych mutacji.
Czy wszystkie mutacje w genie PAH powodują występowanie PKU u ludzi?

Nie wszystkie mutacje w genie PAH powodują występowanie PKU, część spośród znanych mutacji jest bezobjawowa ("silent"). Pozostałe mutacje powodują podstawowe dla PKU zaburzenie - niedobór enzymu PAH, który prowadzi do wzrostu stężenia fenyloalaniny w surowicy krwi.
Wartości oznaczanych stężeń fenyloalaniny w surowicy krwi u noworodków wyłonionych w przesiewie noworodkowym w kierunku PKU wahają się w szerokich granicach od 6 do > 40 mg/dl (360 do > 2400 µmol/l). Jest to spowodowane różnorodnością dziedziczonych przez dzieci mutacji w genie PAH, które w zróżnicowany sposób ograniczają aktywność hydroksylazy fenyloalaniny. Wyróżnia się trzy grupy mutacji: silne (S), pośrednie (P) i łagodne (Ł).
Znając rodzaj mutacji w genie PAH (genotyp - podłoże genetyczne) można przewidywać ciężkość przebiegu klinicznego fenyloketonurii, czyli jej obraz metaboliczny (fenotyp - przełożenie funkcji genu na obraz chorobowy), inaczej mówiąc korelację genotyp-fenotyp.
W przypadku występowania u dziecka silnych mutacji (S+S) można się spodziewać fenotypu fenyloketonurii klasycznej - phe > 20 mg/dl (1200 µmol/l), silnej i pośredniej (S+P) oraz pośrednich (P+P) oczekujemy fenyloketonurii łagodnej - phe 10-20 mg/dl (600-1200 µmol/l) rzadko łagodnej hyperfenyloalninemii, innych wariantów (S+Ł), (P+Ł), (Ł+Ł) przewidujemy łagodną hyperfenyloalaninemię - phe 2-10 mg/dl (120-600 µmol/l) lub fenotyp nieodróżnialny od prawidłowego.

Podwyższone stężenie fenyloalaniny - postępowanie terapeutyczne

Po stwierdzeniu u dziecka podwyższonego stężenia fenyloalaniny (hiperfenyloalaninemii) w teście bibułowym (kolorymetrycznym), pobranym w 3 dobie życiapo pełnym obciążeniu dziecka białkiem pokarmowym, rodzice/opiekunowie dziecka otrzymują pisemne wezwanie do ośrodka referencyjnego. W trakcie pierwszej wizyty w specjalistycznej poradni rodzicom/opiekunom dziecka udzielana jest informacja odnośnie istoty podejrzewanej choroby, przyczyn jej występowania, możliwości leczenia.
Wobec istnienia wielu przyczyn hiperfenyloalaniemii: fenyloketonuria, nietypowe postacie fenyloketonurii oraz tyrozynemia, niezbędne jest ich różnicowanie. Taka diagnostyka różnicowa oraz ewentualne wdrożenie leczenia odbywają się w warunkach szpitalnych. W oparciu o wyniki testów diagnostycznych, wykonanych natychmiast po przyjęciu dziecka do oddziału, podejmowana jest decyzja o dalszym leczeniu. W przypadku potwierdzenia niedoboru hydroksylazy fenyloalaniny (fenyloketonuria) wdrażane jest leczenie dietetyczne. Natomiast wobec stwierdzenia innego rodzaju defektu metabolizmu obierane są inne metody lecznicze.
Bożena Didycz
Uniwersytecki Szpital Dziecięcy w Krakowie
Klinika Chorób Dziecięcych
Poradnia Chorób Metabolicznych
Gabinet Fenyloketnurii


Ochrona Prawna


Zjazdy i seminaria