annual gold card refund direct payday loan lenders only no teletrack bank of america amazon uk credit card how to get a hello kitty credit card instant credit card decisions online visa card canada number best credit cards rewards program 2013 cash advances direct lenders no teletrack chase student credit card customer service prepaid credit cards walmart canada types of citibank credit cards in the philippines what is the easiest student credit card to get approved for good credit cards for young adults chase freedom credit card in canada which bank credit card is best in malaysia 2012 gift credit cards if i pay minimum credit card payment do i get charged interest secured visa cards for bad credit secured credit cards with rewards online credit card payment axis bank hdfc credit card payment t-mobile uk credit limit payday advance online reviews largest credit card issuers uk visa cards best prepaid credit card to build credit no credit credit card for students rewards credit cards with no foreign transaction fee pay off firestone credit card sign up for credit card first time ge money bank walmart credit card payment address natwest how long to get a credit card visa credit card offers for no credit apple vacations credit card reviews merchant credit card fees refund chase credit card application phone number get free credit cards numbers current walmart credit card promotions travel credit cards australia love to shop gold card greenwoods suze orman consolidating credit card debt pay my lord and taylor credit card wells fargo secured credit cards to rebuild credit balance transfer offers uk very bad credit loans direct lenders uk visa security credit card hotel unauthorized credit card charges hbc mastercard credit card online most popular credit cards in singapore standard chartered credit card payment rules icici bank hpcl platinum credit card review free credit card debt consolidation programs best credit rewards cards delta american express platinum card benefits amazon visa rewards card chase accept credit cards online orchard unsecured credit card for bad credit citibank credit card payment machine loans online payday loans online no credit check canada citi credit cards rewards virgin credit cards contact us vodafone balance transfer mumbai best prepaid credit card for business walmart visa debit gift card check balance apple id review credit card westpac visa card points rewards ways to prevent credit card fraud online check hdfc credit card payment status icici credit card bill payment billdesk standard chartered credit card loan calculator buy prepaid credit card online with paypal credit card to rebuild credit with no annual fee anz credit card balance transfer rate the best credit cards for college students 2012 toys r us gold card rewards ikea credit card apply online facebook account verification credit card new york and company mastercard credit card payment bad credit loan no guarantor no fees business cash advances for bad credit visa card protection uk best credit cards bad credit no annual fee installment loans online fast black platinum credit card limit google checkout accepting international credit cards mastercard securecode yorkshire bank get a credit card with no credit now ann taylor credit card master hsbc credit card loan credit card debt advice forum credit card application process flow diagram best rewards cards 2013 non-mbna balance transfer credit cards smart ways to pay off credit card debt credit card compare uk bpi application for credit card credit card for no credit or bad credit us bank credit card payment center best balance transfer credit cards for poor credit horizon gold card cancel capital one ca credit card guaranteed when are best buy credit card payments due 24/7 payday loan lender uk black credit card natwest does applying for a credit card hurt your credit how to close a hdfc credit card bank of america small business accept credit cards costco credit card payment login standard chartered credit card helpline redemption of reward points of icici bank credit cards apply for credit card debit visa card td chase freedom credit card minimum payment easy credit card to get canada app for rewards cards iphone shell credit card promotion singapore how to get away with credit card fraud online what credit cards are in the mbna group credit card bank mega promo best credit card with 0 apr on balance transfers orlando world center marriott credit card authorization form 0 percent interest credit cards for 12 months top 5 canadian travel credit cards visa credit card ukraine myer visa card fees bank of america credit card phone number payment platinum credit card bank of ireland fake credit card numbers with security code that work activate cibc credit card online download city bank credit card application form mobile application for hdfc credit card all new payday loan lenders merchant credit card processing loans credit card approval chances kisan credit card interest rate in up compare travel miles credit cards direct payday lenders only bad credit hdfc credit cards helpline mumbai chase secured credit card to rebuild credit best travel credit card 2011 free credit card numbers that work with security code and expiration date 2014 short term mobile credit card machines unsecured instant approval credit cards for bad credit business credit cards for new businesses without personal guarantee high school student credit cards visa capital one credit limit increase policy standard chartered credit card application status contact number citibank credit card payment plan secured bank of america credit card review first data credit card machine fd50 manual square vs credit card fees td visa cards canada wifi credit card terminal uk credit card prepaid canada sear pay credit cards largest credit card companies uk manual credit card machine instructions best buy rewards credit cards payment british airways visa credit card benefits citibank credit card helpline number apply for credit card online with bad credit easy payday loans no credit check paypal accept credit cards android nordstrom visa credit card statement shell gas credit card payment address standard chartered credit card online application india average household credit card debt uk credit card bank 5 cash back gasoline credit card hsbc platinum credit card uk fast payday loans uk quick cash advance uk credit card score scale do i need a credit card to open an itunes account bad credit credit cards uk unsecured bad credit loans nz united airlines credit card deal transfer car loan to credit card i have no credit what credit card can i get how to get out of credit card debt suze orman stores that are easy to get credit cards make rfid credit card protector types of credit cards visa mastercard sign up for a credit card online three credit limit text chevron visa credit card application status how to prevent credit card fraud in hotels bad credit loans uk instant decision discover credit card review 2013 barclays miles and more credit card login free iphone credit card reader uk reward cards uk 0 purchase credit cards 24 months sbi online credit card login new business accepting credit cards student credit cards uk virgin credit card sign in uk new payday loan lenders credit card interest free period explained anz credit card travel insurance review valid credit card number for testing walmart credit card application status canada guaranteed instant approval unsecured credit card credit card deal canada chase toys r us credit card uk credit card applications online qantas frequent flyer credit cards comparison credit card apr interest calculator uk easy application for credit cards philippines buy virtual credit card india cheap australian credit cards 18 month 0 interest credit cards valid credit card information download payday loan online lenders fast cash loans london american express blue card credit limits business credit cards rewards points qantas frequent flyer credit card comparison australia should i pay high interest credit cards first cheapest credit card transfer fee canadian tire mastercard bill payment can i get a firestone credit card with bad credit apply for neiman marcus credit card gold credit cards uk american express reward cards canada reward credit cards for fair credit pay capital one credit card online capital one credit card search halifax credit card application decision direct online payday loans southwest credit card visa signature virgin credit card uk customer service cash canada payday loans calgary lowest interest credit card india us credit cards that work in uk best credit cards for no credit no annual fee free vector credit card logos united airline credit card deals avios visa credit card uk how do i calculate how much interest i will pay on a credit card citibank credit card dial an emi calculator can you get a capital one credit card with bad credit best direct payday loan lenders transfer credit card balance 0 interest ireland tesco credit card 0nline free credit card numbers and security code 2012 visa credit cards with low interest rates us bank credit card lost card credit card rate for life hyatt regency denver credit card authorization form bank credit cards for no credit us credit card use in canada jcpenney rewards credit card payment address starbucks gold card singapore how to make instant payments with paypal without a credit card best balance transfer credit cards no transfer fee 2012 what is the issue number on a natwest credit card compare td visa credit cards nilson report top credit card issuers us bank credit cards for students mousehunt cherry credits cards starwood preferred guest r credit card from american express reviews best student credit cards 2013 canada iphone credit card app paypal president choice credit card contact barclays credit card login dubai best prepaid visa card for travel chase credit card 250 cash back offer virtual credit cards online prepaid paypal credit card bajaj finance standard chartered credit card online apply cash back cards india costco return policy credit card i need a fake visa credit card number american express rewards gift cards bad credit loans no fees usa credit card approved cash advance bartlesville ok quick online loans bad credit best cashback cards 2013 bad credit visa card canada low interest fixed rate credit card shell gas credit card services chase marriott rewards credit cards login td bank visa gift card activation credit card payment app for blackberry best first credit card for students credit card approval code virgin credit cards uk balance transfer credit card easy credit card checker download free what happens to credit card debt when you die uk citibank platinum credit card corporate credit card help credit score credit card bad credit bank of america visa signature cards art van ge credit card payment best secured credit cards with bad credit standard chartered credit card reward points pakistan macy;s american express cash advance college student credit cards with no credit easy credit cards to get with no credit history hdfc credit card apply online in gurgaon hsbc online credit card application ph how do i apply for best buy credit card how to put all my credit cards into one get a loan with bad credit and no job and no bank account credit cards rewards programs comparison what is credit card security code number fast easy online cash advance value city credit card approval black card amex annual fee best low rate credit card balance transfer hdfc gold credit card limit increase american express spg credit card canada best balance transfer offers pay first premier credit card online anz business one visa credit card application declined for capital one secured credit card uk best usaa credit card for bad credit test credit card numbers with expiration date and cvv for paypal sbi credit card apply online kolkata how do credit card travel miles work malaysia credit card comparison 2013 mobile credit card machine - short term hire no foreign transaction fee credit cards canada icici master credit card offers emergency loans with no job and bad credit credit card comparisons credit card settlement india rbi credit card services rbs phone number does mobil gas accept credit cards secured credit cards comparison chart online application for credit card of hdfc bank citibank credit cards login credit card charges overseas credit card promotions 2013 singapore sainsbury low rate credit card valid credit card number generator sbi credit card customer care number bangalore toll free hsbc visa debit card limit capital one credit card a unsecured credit cards bad credit instant approval barclays yatra platinum credit card chase credit card services amazon citibank online credit card application india money magazine best of the best credit cards best credit card online protection santander credit card reward me co uk wells fargo business credit card machine credit cards for bad credit no deposit no processing fee does capital one have joint credit cards orchard bank credit card apply phone bank of america platinum visa business credit card credit card balance transfers offers credit cards no interest rate accept credit cards over the phone instant online cash advance best credit cards no foreign transaction fees what credit score do you need for a sears card virgin credit card balance transfer offers existing customers real credit card numbers 2013 that work best cashback cards reviews on orchard bank credit cards virgin black credit card mbna icici credit card points offers low interest balance transfer credit cards canada prepaid credit cards with rewards aspire visa credit card login best student visa cards canada best credit card rates and rewards credit card processing fees vat early payday loans credit card application processing job description barclays 24 month interest free credit card best credit cards for good credit rating orchard unsecured credit card bad credit citi american airlines credit card login credit cards that offer cashback on gas purchases best travel insurance credit cards canada real valid credit card information best credit cards for balance transfers how to get first credit card student best canadian credit card for us travel bank of america and credit cards do you have to have a credit card to sign up for amazon how do i know which credit card will accept me citibank platinum credit card apply online discover bad credit credit card capital one credit card payment login credit card processing software pc fast cash advance loans no credit check no upfront fee credit card bad credit standard chartered credit card india billdesk guaranteed unsecured credit card poor credit allied cash advance problems high risk credit cards unsecured canada who has the best credit card merchant rates free virtual credit cards for paypal how does a credit card settlement affect your credit score cash advance rates on credit cards apple credit card barclays review barclays platinum card contact virgin low rate credit card alaska airlines preferred visa secured credit card how do you get cash advances on credit cards should i get a credit card visa credit card application status canara bank corporate credit card application form best credit cards for fair credit credit card reporting to irs best 0 credit card offers 2013 black cardamom tesco department store credit cards list capital one credit limit increase letter delta skymiles credit card benefits best secured credit cards in canada no credit check payday loans direct how do i sign up for a bank of america credit card easy quick bad credit loans walmart credit card payment address mail hdfc credit card helpline number delhi united mileage plus credit card phone number best business credit card offers legit personal bad credit loans us airways dividend miles credit card no annual fee unsecured credit card for bad credit canada southwest credit card login best credit card for college students 2013 compare credit card merchant accounts uk best business credit cards for small business with bad credit icici credit card travel offers best credit card deal singapore 0 balance transfer to current account online apply for hdfc gold credit card best buy credit card vs reward zone mastercard british airways credit card deal hdfc credit card application check credit card issuers in the philippines american express small business credit card uk free obituary search no credit card can you get credit cards after bankruptcy consolidating credit card debt through credit union chase visa debit card rewards unsecured credit card offers for poor credit what is a black visa credit card credit card machine rental uk how do i cancel my canadian tire credit card bank of america credit card debt consolidation rbc visa cards business best cash rewards credit card for excellent credit lufthansa miles and more credit card review buy virtual prepaid credit card with paypal top 10 credit card issuers united states international credit cards in bangladesh td visa canada credit card credit card fees for merchants average can individual apply for business credit card cash america payday loans online direct payday loans like wonga how to get a car loan with bad credit history free credit cards numbers that work 2013 credit card for business travel bad credit current credit card rates ireland chase southwest credit card international fees best cashback credit cards with no foreign transaction fee easy credit card credit cards no credit check instant approval low interest rate balance transfer credit cards cash advance loans uk balance transfer credit cards for bad credit balance transfer credit cards joint application how do i get a portable credit card machine for my business corporate credit card policy credit check for renting credit one visa credit card for bad credit credit card consolidation king;s gta v how do i pay my american airlines credit card comparison between credit cards in malaysia get loans online fast hsbc student credit card discover credit cards payment address how to apply credit card in sbi bdo credit card generic application form now accepting all major credit cards singapore credit cards comparison 2012 visa credit card applications uk i need a loan with bad credit fast canada chase credit card approval time best credit card for travelling overseas australia new payday lenders no brokers valid credit card numbers list best chase secured credit card visa credit card usa number hsbc corporate credit card application costco credit card machines small business black cardboard boxes canada no credit credit cards capital one prepaid credit cards instant use lowest credit card rate available
Skip to content
Powikszanie czcionki Domylny rozmiar czcionki Pomiejszanie czcionki
Start arrow Autosomalne recesywne arrow Metabolizm Fenyloalaniny

Menu główne



Metabolizm Fenyloalaniny Utwórz PDF Drukuj Wyślij znajomemu

Fenyloalanina dla człowieka jest aminokwasem egzogennym, a jej główne źródła stanowią białka pokarmowe. W warunkach fizjologicznych 75 % wchłoniętej do krwiobiegu fenyloalaniny ulega przemianie (hydroksylacji) do aminokwasu tyrozyny w komórkach wątroby
Fenyloalanina dla człowieka jest aminokwasem egzogennym, a jej główne źródła stanowią białka pokarmowe. W warunkach fizjologicznych 75 % wchłoniętej do krwiobiegu fenyloalaniny ulega przemianie (hydroksylacji) do aminokwasu tyrozyny w komórkach wątroby.
Jest to główny szlak przemiany fenyloalaniny w ustroju, który zachodzi w warunkach tlenowych pod obecność wątrobowego enzymu hydroksylazy fenyloalaniny oraz kofaktora tej reakcji - tetrahydrobiopteryny (BH4). Blok przemiany fenyloalaniny do tyrozyny w przebiegu fenyloketonurii jest spowodowany całkowitym lub częściowym niedoborem PAH (Rys. 1).
Zaburzenie hydroksylacji fenyloalaniny prowadzi do nagromadzenia jej w dużych ilościach we krwi, w płynach ustrojowych oraz ośrodkowym układzie nerwowym (o.u.n.). Nagromadzenie olbrzymich ilości fenyloalaniny w płynie mózgowo-rdzeniowym i tkance nerwowej stanowi podstawową przyczynę uszkodzenia układu nerwowego u chorych nie leczonych, a przejawia się głównie upośledzeniem umysłowym.

Badania mechanizmów oddziaływania wysokich poziomów fenyloalaniny na ośrodkowy układ nerwowy (o.u.n.) stały się możliwe z chwilą stworzenia modelu niedoboru PAH u myszy laboratoryjnych PAH

Patomorfologia i Patofizjologia upośledzenia umysłowego
Badania mechanizmów oddziaływania wysokich poziomów fenyloalaniny na ośrodkowy układ nerwowy (o.u.n.) stały się możliwe z chwilą stworzenia modelu niedoboru PAH u myszy laboratoryjnych PAH.
Jak są przekazywane mutacje?

Fenyloketonuria jest chorobą genetyczną, dziedziczoną od rodziców autosomalnie recesywnie. Oznacza to, że każdy z rodziców na jednym z chromosomów autosomalnych 12-tej pary posiada jedną kopię zmutowanego genu hydroksylazy fenyloalaniny (PAH) - "nieaktywny gen"- i jest nosicielem danej cechy (niedoboru lub braku hydroksylazy fenyloalaniny).
Nie prowadzi to do ujawnienia się choroby (cechy) u nosicieli, ale mogą oni przekazywać cechę tę następnym pokoleniom (swoim dzieciom). Jeżeli potomstwo odziedziczy tylko jeden "nieaktywny gen"  - staje się nosicielem, u niego również nie będą występować objawy niedoboru PAH.
W przypadku gdy dziecko odziedziczy od każdego rodzica po jednej kopii chromosomu 12-tego ze zmutowanym genem PAH, dochodzi do ujawnienia się bloku enzymatycznego niedoboru hydroksylazy fenyloalaniny.

W wyniku przeprowadzonych prac doświadczalnych oraz obserwacji wysnuto hipotezy, pozwalające tłumaczyć mechanizm powstawania upośledzenia umysłowego u osób z PKU, które nie były leczone, były leczone niedostatecznie lub leczenie zakończono z różnych powodów.
W przebiegu hiperfenyloalaninemii spowodowanej niedoborem PAH brane są pod uwagę następujące prawdopodobne mechanizmy strukturalnego oraz  czynnościowego uszkodzenia o.u.n. (bariery krew-mózg):
"    zaburzenia transportu dużych aminokwasów przez barierę krew-mózg w przebiegu hyperfenyloalaninemii we krwi obwodowej
"    obniżenie produkcji neurotransmitterów
"    zaburzenia syntezy i metabolizmu mieliny
Jak są przekazywane mutacje?

Fenyloketonuria jest chorobą genetyczną, dziedziczoną od rodziców autosomalnie recesywnie. Oznacza to, że każdy z rodziców na jednym z chromosomów autosomalnych 12-tej pary posiada jedną kopię zmutowanego genu hydroksylazy fenyloalaniny (PAH) - "nieaktywny gen"- i jest nosicielem danej cechy (niedoboru lub braku hydroksylazy fenyloalaniny).

Od genu do enzymu

W wyniku odczytu prawidłowej informacji z genu PAH i transformacji jej na polecenie syntezy białka powstaje jeden łańcuch (monomer) enzymu PAH, który zawiera 451 aminokwasów. Monomery łącząc się tworzą funkcjonalny enzym PAH. Dokładna liczba podjednostek i struktura trójwymiarowa enzymu nie są znane.
Zmiany w strukturze genu PAH (mutacje) mają znaczący wpływ na niską syntezę, defekt lub brak docelowego produktu, czyli czynnego enzymu. W wyniku mutacji genu hydroksylazy fenyloalaniny ulega zmianie jego struktura, co prowadzi do utraty lub obniżenia jego aktywności. Zmieniony strukturalnie oraz o niskiej aktywności enzym nie spełnia swojej roli w procesie hydroksylacji fenyloalaniny.
Mutacje w genie PAH są przyczyną niedoboru PAH i reprezentują stałą jednostkę chorobową z obrazem klinicznym hiperfenyloalaninemii we krwi obwodowej i ośrodkowym układzie nerwowym. Większość z tych mutacji jest ściśle związana z określonymi populacjami. Badania DNA pacjentów z niedoborem PAH umożliwiaj wgląd w molekularne mechanizmy będące podłożem fenotypu hyperfenylalaninemii.

Mutacje nowe czy stare?

Od chwili zidentyfikowania pierwszej mutacji w genie PAH baza danych zawierająca informacje dotyczące mutacji w tym genie znacznie się poszerzyła. Obecnie znanych jest ponad 420 mutacji. Występowanie ograniczonej liczby najczęściej spotykanych mutacji w większości populacji sugeruje, że gen PAH niełatwo ulega modyfikacjom oraz że są one przekazywane z pokolenia na pokolenie w niezmienionej postaci.
Z przeprowadzonych przez Flemming'a i Guttler'a w Kopenhadze prac badawczych wynika że np. przodkowie pacjentów z mutacją IVS 12ntl zamieszkiwali okolice położone na zachodnim wybrzeżu Jutlandii. Z wiosek tych ruszały liczne wyprawy duńskich wikingów do wybrzeży Anglii i północno-zachodniej Europy pozostawiając po sobie informację genetyczną.
Historycznie i archeologicznie zostało też potwierdzone, że rozkład allela R408W/Htl w Szkocji, Anglii i Francji ściśle jest powiązany z wyprawami i osiedleniem się irlandczyków na tych terenach między III a IV wiekiem n.e. Względnie wysoka częstość występowania allela R408W/Ht2 wśród genetycznie zróżnicowanych narodów słowiańskich, bałtyckich i germańskich sugeruje ekspansję tej mutacji poprzez dyfuzję (przenikanie) demograficzną.
Najważniejszą więc rolę w rozpowszechnianiu mutacji PAH odgrywała migracja ludzi a nie selekcja, dlatego zupełnie odmienne mutacje występują obecnie w północnych (R413P) i w południowych (IVS 4ntl) Chinach, rozdzielonych rzeką Yangtze, która stanowiła olbrzymią przeszkodę migracyjną w dawnych czasach.
Przytoczone wyżej przykłady są małą częścią prowadzonych badań genealogicznych, historycznych i archeologicznych, na podstawie których opracowano szereg map ilustrujących drogi "migracji" mutacji w genie PAH w skali światowej. Powstały również fizyczne mapy genu PAH lokalizujące każdą z dotychczas znanych mutacji.
Czy wszystkie mutacje w genie PAH powodują występowanie PKU u ludzi?

Nie wszystkie mutacje w genie PAH powodują występowanie PKU, część spośród znanych mutacji jest bezobjawowa ("silent"). Pozostałe mutacje powodują podstawowe dla PKU zaburzenie - niedobór enzymu PAH, który prowadzi do wzrostu stężenia fenyloalaniny w surowicy krwi.
Wartości oznaczanych stężeń fenyloalaniny w surowicy krwi u noworodków wyłonionych w przesiewie noworodkowym w kierunku PKU wahają się w szerokich granicach od 6 do > 40 mg/dl (360 do > 2400 µmol/l). Jest to spowodowane różnorodnością dziedziczonych przez dzieci mutacji w genie PAH, które w zróżnicowany sposób ograniczają aktywność hydroksylazy fenyloalaniny. Wyróżnia się trzy grupy mutacji: silne (S), pośrednie (P) i łagodne (Ł).
Znając rodzaj mutacji w genie PAH (genotyp - podłoże genetyczne) można przewidywać ciężkość przebiegu klinicznego fenyloketonurii, czyli jej obraz metaboliczny (fenotyp - przełożenie funkcji genu na obraz chorobowy), inaczej mówiąc korelację genotyp-fenotyp.
W przypadku występowania u dziecka silnych mutacji (S+S) można się spodziewać fenotypu fenyloketonurii klasycznej - phe > 20 mg/dl (1200 µmol/l), silnej i pośredniej (S+P) oraz pośrednich (P+P) oczekujemy fenyloketonurii łagodnej - phe 10-20 mg/dl (600-1200 µmol/l) rzadko łagodnej hyperfenyloalninemii, innych wariantów (S+Ł), (P+Ł), (Ł+Ł) przewidujemy łagodną hyperfenyloalaninemię - phe 2-10 mg/dl (120-600 µmol/l) lub fenotyp nieodróżnialny od prawidłowego.

Podwyższone stężenie fenyloalaniny - postępowanie terapeutyczne

Po stwierdzeniu u dziecka podwyższonego stężenia fenyloalaniny (hiperfenyloalaninemii) w teście bibułowym (kolorymetrycznym), pobranym w 3 dobie życiapo pełnym obciążeniu dziecka białkiem pokarmowym, rodzice/opiekunowie dziecka otrzymują pisemne wezwanie do ośrodka referencyjnego. W trakcie pierwszej wizyty w specjalistycznej poradni rodzicom/opiekunom dziecka udzielana jest informacja odnośnie istoty podejrzewanej choroby, przyczyn jej występowania, możliwości leczenia.
Wobec istnienia wielu przyczyn hiperfenyloalaniemii: fenyloketonuria, nietypowe postacie fenyloketonurii oraz tyrozynemia, niezbędne jest ich różnicowanie. Taka diagnostyka różnicowa oraz ewentualne wdrożenie leczenia odbywają się w warunkach szpitalnych. W oparciu o wyniki testów diagnostycznych, wykonanych natychmiast po przyjęciu dziecka do oddziału, podejmowana jest decyzja o dalszym leczeniu. W przypadku potwierdzenia niedoboru hydroksylazy fenyloalaniny (fenyloketonuria) wdrażane jest leczenie dietetyczne. Natomiast wobec stwierdzenia innego rodzaju defektu metabolizmu obierane są inne metody lecznicze.
Bożena Didycz
Uniwersytecki Szpital Dziecięcy w Krakowie
Klinika Chorób Dziecięcych
Poradnia Chorób Metabolicznych
Gabinet Fenyloketnurii


Ochrona Prawna


Zjazdy i seminaria